糖皮质激素在重症社区获得性肺炎中的新发现

直到最近，糖皮质激素在除了合并感染性休克的社区获得性肺炎中研究数据有限而没有明确的推荐意见。近期两篇研究结果的发表显著提高了推荐意见的强度，至少针对严重社区获得性肺炎的研究结果是充分可信的。

最近的研究

在一项对美国42家退伍军人医疗中心586名患者的随机研究中发现，ESCAPe研究小组将收入ICU的严重社区获得性肺炎患者随机分配接受甲泼尼龙40mg qd持续7天并在20天内逐渐减量或安慰剂治疗。两组患者主要临床结局，60天死亡率（16%，18%，P=0.61）及其他重要的临床终点都没有统计学差异。

相比之下，CAPE COD试验随机选取了法国31个中心的800名严重社区获得性患者，接受氢化可的（始剂量为每天200 mg，持续4或7天，在8或14天期间逐渐减量）或安慰剂治疗。虽然由于2019年新型冠状病毒大流行导致研究中断，但是第二次中期分析结果提示，使用氢化可的松主要临床结局（28天死亡率）存在显著差异（6.2%，11.9%，P = 0.006）。在90天的评估中，其降低死亡率的益处持续存在，并且能够改善在包括启动血管活性药物或机械通气等次要结局。

如何理解这两项研究所得出截然不同结果十分重要。两项研究都纳入了收住ICU且合并显著呼吸衰竭的患者，但是两项研究中，安慰剂组的死亡率都显著低于预期值，这可能与没有纳入感染性休克患者，或者说至少与没有纳入大剂量使用血管活性药物的患者有关。

为什么会出现两个相反的结果？

尽管皮质类固醇激素具有剂量等效性，并且在连续输注时也是如此，但皮质类固醇激素的选择仍然是不同的。糖皮质激素和盐皮质激素在作用上的经典差异外，这类皮质激素在药效和药代动力学特征上也不完全相同。氢化可的松对胞浆糖皮质激素受体的具体作用尚不清楚。值得注意的是，另一项发现改善严重社区获得性肺炎患者生存的小型随机试验也使用了氢化可的松。这样，REMAP-CAP试验(NCT02735707)中氢化可的松对结果的影响将是重要的考虑因素。

两项研究中的一个重要差异就是患者的性别组成。在美国的研究中，96.4%的患者是男性，而在法国的研究中，这一比例为69.4%，在后一项试验中，亚组分析表明，女性使用氢化可的松可能有更大的益处（尽管差异并不显著）。目前和未来的研究都需要对类固醇激素在社区获得性肺炎中进一步评估其对不同性别人群的影响。

治疗时间窗也很重要，在针对感染性休克和重度ARDS患者的一些研究数据表示，太晚使用皮质类固醇激素效果较差。在法国的研究中，需要在24小时内使用，而美国的研究的使用期限则为96小时。两项研究的使用疗程也大不相同，美国使用的标准时间为20天，而法国研究的平均使用时间仅为5天。长疗程意味着能够较长时间的减轻社区获得性肺炎的炎症反应。相反，短疗程的患者都在转出ICU时停止使用，表明皮质类固醇激素只在疾病治疗的初始阶段使用，这有可能有助于减少相关副作用。

虽然这两项试验都没有进行安全性评价，但并没有观察到使用皮质类固醇激素治疗的患者感染风险增加，并且消化道出血非常罕见。但两项研究都显示需要更高的干预手段控制血糖水平，这对于尽量减少类固醇副作用置管重要，其次对于其他方面影响（特别是神经精神方面）也没得评价。

尚未解决的问题

综合上诉因素，目前有几个问题仍然存在需要解决。首先，确定最有可能从皮质类固醇治疗获益的亚组受到了试验规模的限制，需要对所有偏倚风险较低的研究进行个体数据荟萃分析，将皮质类固醇与安慰剂在严重社区获得性肺炎或继发于社区获得性肺炎的感染性休克进行了比较。第二，不同反应性的患者在早期炎症因子和细胞因子水平的演变过程可能提示哪些患者能在治疗中获益。第三，ESCAPe试验对患者的随访期限为1年，并没有长期随访的试验，而社区获得性肺炎住院后的高并发症发生率，尤其是心血管疾病，在这一标准下使用皮质类固醇的益处仍然是假设的。第四，我们没有针对免疫缺陷患者的研究数据，我们需要认识到皮质类固醇激素对这类患者的潜在作用，因为糖皮质激素首次被证实在肺部感染治疗中的有利作用是针对免疫缺陷的卡氏肺孢子虫肺炎的患者的研究。第五，社区获得性肺炎是一个异质性疾病，尤其是病原学方面存在明显的差异，在CAPE COD的亚组分析中，没有发现更明确病原体的患者在治疗中取得了最大的获益，这提示皮质类固醇激素对非细菌感染的患者可能更加有效，但这需要更多的研究证实。

更具体的讲，CAPE COD试验排除了明确流感感染的患者，因为观察性研究表明，接受糖皮质激素治疗的流感患者死亡率增加。上诉证据表明，除非有其他明确的需要使用皮质类固醇激素的适应症，否则流感患者不宜使用皮质类固醇激素。但这方面需要更多的研究进一步证实。

时机到了吗？

目前为止，在对社区获得性肺炎使用皮质类固醇激素时，都需要充分评估获益和风险来证实处方的合理性。我们认为，现在需要思维的范式转换，根据图1的收益/风险评估证明不使用氢化可的松是合理的。进一步的数据将使我们能够确定最有可能从氢化可的松获益的患者的表型。

图1：氢化可的松在重症社区获得性肺炎中应用流程。此项流程是针对ICU患者所制定的。其原因之一是符合上诉条件的低氧血症患者都需要得到密切的监护。此外ICU有胰岛素治疗管理规范，这是使用氢化可的松治疗的患者经常需要的治疗。制定流程的临床试验都是在高收入国家中开展的。在不同情况下使用此项流程都需要考虑到医疗机构预防及处理相应并发症的能力。需要考虑到特殊情况下的使用适应症，例如HIV合并卡氏肺孢子虫推荐甲泼尼龙，尽管最近的研究建议CAP激发的感染性休克情况下使用甲泼尼龙，但感染性休克的研究似乎表明氢化可的松联合氟氢可的松更加有益。在CAPE COD试验中，氧合指数的中位数接近140，但是迄今为止没有任何证据将氢化可的松的有效性与氧合指数＜300为阈值的低氧血症联系起来。治疗持续时间和随之获益的减少之间的联系也没有确定。我们建议200 mg/d治疗4天，病情好转的患者逐步减少剂量，共7-8天。对于第4天没有明显改善的患者，我们建议继续全量注射至第7天，然后减少剂量，共10-14天。在所有病例中，如果患者从ICU转出则建议停止治疗。