读书报告 | 黑色素瘤免疫检查点抑制剂耐药的分子和功能景观

导读

靶向 PD1 的免疫检查点抑制剂彻底改变了转移性黑色素瘤患者的治疗。III 期临床试验（例如 CheckMate-067、KEYNOTE-006）报告的客观缓解率为42-45%，6.5 年总生存率为 42%。当PD1抑制剂与 CTLA4 抑制剂联合使用时，反应率和持续时间进一步延长。然而，对免疫检查点抑制剂治疗的耐药性很常见，大约 55% 的黑色素瘤患者对单药 PD1 抑制剂表现出先天耐药性（对 CTLA4+PD1 抑制剂组合有大约 40% 的先天耐药性），近 25% 的有反应的患者在治疗后 2 年内对 PD1 抑制剂产生耐药性。黑色素瘤对免疫检查点抑制剂治疗的耐药性仍然是一个棘手的临床挑战。

在这项研究中作者在一组独特的短期黑色素瘤细胞系（称为 PD1 PROG）中功能性地剖析了免疫治疗耐药性的肿瘤内在机制，并匹配了使用免疫检查点抑制剂进展的黑色素瘤患者的肿瘤样本。将基因组、转录组和高维流式细胞术分析与功能分析相结合，确定了三种不同的黑色素瘤免疫治疗耐药性程序，包括：（1）由肿瘤内在 IFNγ 信号传导和黑色素瘤去分化导致的野生型抗原表达的丧失。（2）通过影响 MHC 表达的多种独立机制破坏抗原呈递。（3）与 PTEN 丢失相关的免疫细胞排斥。本研究揭示了抗原产生和呈递受损在黑色素瘤对免疫检查点抑制的耐药性中的主导作用，突出了旨在恢复 MHC 表达、刺激先天免疫和重新表达野生型分化抗原的治疗挽救策略的重要性（Nat Commun.2023 Mar 18;14(1):1516. doi: 10.1038/ s41467-023-36979-y）。