李艳：EGFR少见突变非小细胞肺癌需探寻更加精准的诊疗

编者按：肺癌仍然是全球发病率与死亡率位居首位的恶性肿瘤，其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占80-85%。表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨酸激酶，由胞外配体结合域、疏水跨膜区、胞内受体酪氨酸激酶(RTK)域和c端域组成^[1-6]。人类EGFR基因位于7号染色体短臂p11.2 (7p11.2)，基因组坐标为GRCh38，由31个编码跨膜糖蛋白的外显子组成^[7-9]。

本期「专家组稿」由山东省肿瘤医院郭其森教授担任执行主编，与山东省肿瘤医院李艳教授共同分享《EGFR少见突变非小细胞肺癌需探寻更加精准的诊疗》，为医者和患者提供更多参考。

EGFR基因突变

EGFR突变作为NSCLC最常见的驱动基因，其驱动突变主要位于激酶区域的18至21外显子中，导致下游EGFR信号的持续激活，从而导致细胞增殖和肿瘤发生^[10-12]。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）被批准用于具有“经典”突变和少数其他突变的患者^[13-15]。EGFR基因19号外显子缺失突变、21号外显子中的L858R点突变是最常见的EGFR突变，占初诊的EGFR阳性NSCLC的70-85%，这些统称为“常见”或“经典”EGFR突变。除常见突变外，EGFR少见突变占所有EGFR突变的10-15%，最常见EGFR少见突变包括18外显子G719X突变、21外显子L861Q突变、20外显子S768I突变以及20外显子插入突变。20外显子的T790M点突变作为最常见的继发性突变，通常是一代或二代EGFR-TKI药物的获得性耐药突变，但对三代TKI敏感。20外显子插入突变（Exon20ins）是另一类常见的EGFR突变，约占肺腺癌的10%，对经典EGFR-TKI具有耐药性。

以往，我们常把EGFR突变分为两大不同的亚组：EGFR经典突变和EGFR少见突变或者非经典突变。EGFR经典突变主要是指19外显子缺失突变以及21外显子 L858R错义突变，约占所有EGFR突变的80%至85%^[16-17]。EGFR少见突变或者非经典突变约占剩余的10% - 15%，并且代表了一个多样化和异质性的群体，包括外显子20插入(约5%-12%)，G719X (4%)， L861Q(2%)和S768I(1%)等^[17-18]。越来越多的研究证明不同的突变在结构上具有不同的影响，这些患者应用TKI药物治疗必须更加个体化，应该考虑到每个突变的分子性质及其对蛋白质和药物相互作用的功能影响，以指导更加精准的治疗。

EGFR经典突变对竞争三磷酸腺苷（ATP）结合口袋的EGFR-TKI药物敏感，缓解率(RR)为60%至70%，无进展生存期(PFS)为9至19个月^[14-15,19]。其中，奥希替尼作为第三代EGFR抑制剂，对经典的EGFR突变和T790M获得性突变具有更高的抗肿瘤活性，且中枢神经系统通透性高，已成为EGFR突变晚期NSCLC患者首选的一线治疗药物^[15]。

EGFR少见突变是强异质性的一系列不同的突变类型，因此不应该使用相同的方法进行治疗。对于这一类患者，尽管第一代EGFR-TKI疗效不佳，但基于LUX-Lung 2、3、6等LUX-Lung系列研究的合并分析结果，阿法替尼作为第二代EGFR-TKI，对于这部分患者RR达71.1%，PFS达10.7个月，因此被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗包含G719X, L861Q和S768I突变等EGFR少见突变的晚期NSCLC^[19]。但是，这项研究分析结果存在许多局限性，包括案例研究的潜在发表偏倚，广泛不同的检测方法，以及使用TTF作为终点而非PFS和OS。对于这些限制，应该更加谨慎地解释研究结果，不一定真实反映其功效^[20]。

奥希替尼对EGFR少见突变的疗效

最近，越来越多的证据表明，奥希替尼对EGFR少见突变也有良好疗效^[21-23]。

KCSG-LU15-09 韩国的一项多中心、开放标签、单组、II期研究(KCSG-LU15-09)是首个证三代EGFR-TKI奥希替尼在EGFR少见突变(不包括20外显子插入突变)NSCLC患者疗效的前瞻性研究^[21]。在该试验的36例符合条件的患者中，52.8% (n=19)为经治患者，ORR为50%，中位PFS为8.2个月，mDoR为11.2个月。根据突变亚型G719X、L861Q和S768I突变进行了ORR和PFS的亚组分析，L861Q突变亚组的ORR达78%，其次是G719X亚组的53%和S768I亚组的38%；L861Q、G719X或S768I亚组的PFS分别为15.2个月、8.2个月和12.3个月。

UNICORN研究 一项瑞士的回顾性观察研究也报告了类似的结果^[22]。这个研究中纳入了60例初治的EGFR少见突变患者，整体ORR为61%，mPFS为9.5个月，mDOR为17.4个月。其中脑转移患者占38%，奥希替尼颅内反应率达46%。而另外一项多中心、开放标签、单组、II期非随机临床试验，来自日本的UNICORN研究^[23]，是首个一线应用奥希替尼治疗EGFR少见突变（除20外显子插入突变）的晚期NSCLC患者的前瞻性研究。这个研究纳入了40例符合条件的患者，25%有脑转移，客观缓解率(ORR)为55%，中位缓解持续时间(DoR)为22.7个月，中位无进展生存期(PFS)为9.4个月，中位随访时间为12.7个月，中位总生存期(OS)未达到。1年和2年的OS估计分别为81.3%和61.2%。虽然脑转移患者的mPFS较短(4.5个月vs 9.8个月)，但2例可评估的靶向病变患者的颅内ORR为100%。L861Q、G719X、S768I突变患者的ORR分别为75.0%、45.0%、50.0%，mPFS分别为22.7个月、5.1个月和9.4个月，mDoR 分别为22.7个月、9.7个月和NR。

在KCSG-LU15-09研究和上述的两项UNICORN研究中，EGFR L861Q突变患者应用奥希替尼治疗后始终具有优异的疗效，而EGFR G719X和S768I突变患者疗效较为逊色^[23-25]。这些疗效差异促使我们质疑以往基于外显子的EGFR突变的分类，也许应该被基于药物敏感性的分类方法所取代。

MDACC系统分类对EGFR少见突变治疗的指导意义

MD安德森癌症中心(MDACC)的研究人员建立了一种新的EGFR分类系统，因此被称为MDACC系统，该系统基于结构-功能的分析将EGFR突变可分为4个不同的亚群: 经典样突变，T790M样突变，20外显子插入突变，p环和 αC-螺旋压缩(PACC)突变^[24]。在这个新的模式中，由于EGFR L861Q突变的结构-功能与EGFR L858R突变和19外显子缺失突变相似，而且对三代EGFR-TKI奥希替尼更敏感，因此同L858R和19外显子缺失突变一起被定义为经典样突变。相比之下，G719X和S768I都映射到ATP结合袋的内表面或 αC-螺旋(PACC)的C末端，并被称为PACC突变。由于PACC突变改变了p环和 αC螺旋的方向，EGFR与奥希替尼结合的亲和力可能降低。有趣的是，阿法替尼不与p环相互作用，而是与疏水核心相互作用，这也表明了阿法替尼可能对PACC突变具有更高的活性。

由此可见，基于结构-功能的分类比基于外显子的分类方法更能预测药物敏感性和患者的预后，从而更有效地指导EGFR突变型NSCLC患者的治疗和临床试验选择。

由于低患病率和高异质性，关于EGFR TKIs治疗EGFR少见突变NSCLC的临床疗效的数据仍然不足。迫切需要开展大样本量的III期随机对照临床研究，比较奥希替尼和阿法替尼在包括EGFR少见突变人群中的疗效，从而更准确地指导该人群的临床个体化治疗。

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