是乳腺癌还是肺癌？NGS基因检测再添辅助诊断新证据，并指导后续治疗

背 景

非小细胞肺癌（NSCLC）转移到乳房的情况很少见，据研究人员所知，只有四例女性患者报告了这种现象，但将其与原发性乳腺恶性肿瘤区分开来至关重要。这两种恶性肿瘤的治疗可能截然不同，尤其是在靶向疗法和免疫疗法彻底改变了转移性NSCLC（mNSCLC）治疗的时代。扩展免疫组织化学（IHC）和下一代测序（NGS）可帮助诊断未分化乳腺恶性肿瘤。肺癌常用的IHC标记物包括TTF-1、napsin-A、CK5/6、CK7、p40、CK20和p63。而乳腺癌（BC）的IHC标记物包括GATA3、GCDFP-15、TRPS1、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）。本文介绍了一个特殊病例，一名老年女性罹患有症状的乳房肿块，最初诊断为原发性乳腺恶性肿瘤。通过扩展IHC评估和组织NGS检测后，发现患者罹患mNSCLC，且存在驱动突变。尽管该疾病最初对靶向治疗反应良好，但很快病情出现寡进展。使用NGS分别在组织和外周血（PB）检测到了靶向治疗耐药突变。

病 例

患者女，74 岁，非裔美国人，主诉左侧乳房肿块在 1 个月内迅速增大，乏力、盗汗，1 年内体重意外减轻 60 磅。患者既往病史包括高血压和 10 包年的吸烟史。患者的家族病史引人注目：患者姐姐在 40 岁时被诊断患有乳腺癌。体格检查时，触诊到左侧乳房有一 4 cm的肿块。淋巴结检查无异常。诊断性乳房X线摄影显示左乳房外上象限有一个 3.6 cm的不规则边界清晰的肿块，肿块超声检查显示肿块异质性和血管丰富，并有多个厚的分隔。肿块超声引导下活检显示高级别低分化癌（图1A）。在IHC评估中，肿瘤细胞对上皮标志物CAM5.2和角蛋白AE1/AE3呈强阳性；对BC标志物TRPS1呈弱阳性；对BC标志物GATA3、ER、PR和HER2-neu；鳞状细胞癌标志物p63和CK5；以及黑色素瘤标志物SOX10呈阴性（图1B-1D）。鉴于IHC评估不确定，暂时诊断为三阴性化生乳腺癌（MBC），这是一种可以包含不同细胞形态的异质性实体瘤。

▲图1 免疫组化结果

然而，由于患者的全身症状表明疾病过程是系统性的而非局部性的，因此仍担心肿块是否反映了非乳腺原发性肿瘤的转移。医生安排了FDG PET-CT。影像学检查显示左肺存在代谢亢进实性病变、肺结节和广泛的胸部淋巴结肿大（图2）。

▲图2 PET-CT影像

由于怀疑是原发性肺肿瘤，因此要求对原始乳腺活检样本进行额外的IHC染色。同时组织NGS检测出间充质上皮转化（MET）14 号外显子跳跃突变c.28818-18_2888-4del（NM_000245.2），表明乳腺肿块是从肺原发性肿瘤转移而来的（表1）。肿瘤细胞对TTF-1呈阳性，符合转移性肺腺癌（图1E）。随后的全面NSCLC分期显示乳腺肿块显著增大、已知的肺部发现、肝脏转移（图3A-3C）和无异常脑影像学检查。研究人员认为患者有资格接受卡马替尼治疗，卡马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向疗法，用于治疗MET 14 号外显子跳跃突变的mNSCLC。

▲表1 诊断时和疾病进展时的NGS检测结果

▲图3 CT影像学结果

患者完成了左乳姑息性放疗（20 Gy），并开始每日服用两次 400 mg卡马替尼。患者对治疗的耐受性良好，仅有的药物相关不良反应是轻微外周水肿。治疗开始后 3 个月进行的再分期扫描显示治疗反应接近部分缓解，疾病负荷明显减少（图3D-3F）。开始治疗六个月后，患者出现腰痛。腹部CT扫描怀疑疾病进展累及右肾上腺，后来经细针穿刺检查证实，IHC显示角蛋白和TTF-1呈阳性；其它疾病部位继续显示治疗缓解（图4）。进行了PB NGS，除了已知的MET 14 号外显子跳跃突变外，还发现了MET p.Y1230C（NM_000245.4，MET:c.3689A>G，p.Tyr1230Cys）和MET p.Y1230H（NM_000245.4，MET:c.3688T>C，p.Tyr1230His）突变。组织NGS还发现了MET p.Y1230H突变（表1）。患者决定对单个扩大的转移灶进行手术切除，但由于肾上腺肿块间隔性增大，无法与下腔静脉分离，手术中止。患者被转诊接受对有症状的肾上腺转移灶进行姑息性放疗。目前正在考虑使用卡铂、培美曲塞和帕博利珠单抗进行二线系统性治疗。

讨 论

准确诊断癌症可能具有挑战性。该患者的初步检查结果符合三阴性MBC，这是一种罕见、侵袭性强且异质性强的恶性肿瘤，预后不良，由上皮和肉瘤样间充质细胞组成。晚期患者通常需要手术切除、放疗和化疗和免疫治疗等系统性治疗，这些治疗可能与显著的治疗相关毒性有关。有趣的是，进一步的检查发现患者肺部有肿块，因此重新诊断为肺腺癌转移至乳房，这是一个罕见的发现。mNSCLC通常扩散到胸膜、大脑、肾上腺、肺、肝脏和骨骼。在对 1,549 名mNSCLC患者的调查中，发现了 10 个其它转移部位，但其中没有一例患者发生乳房转移。

本文患者检出了MET原癌基因 14 号外显子跳跃突变，这种突变在NSCLC（腺癌）中的中位频率为 2.4%，且与不良预后相关。虽然MET 14 号外显子跳跃也见于其它癌症类型，包括胃癌、结直肠癌和中枢神经系统肿瘤，但仅在NSCLC中，MET TKI的疗效得到了充分证实。2020 年，MET TKI卡马替尼获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗 MET 14 号外显子跳跃突变的NSCLC。对卡马替尼一线治疗使用的回顾显示，中位客观缓解率为 68.8%，中位无进展生存期为 10.6-12.5 个月，总生存期约为 20.8 个月。与卡马替尼相关的最常见药物不良反应是外周水肿、恶心和呕吐。如果本文患者的诊断没有更改，与卡马替尼的良好耐受性相比，MBC化疗（无论是否联合免疫疗法）的副作用可能会更严重。

在确定右肾上腺疾病进展后，进行了PB和组织NGS分析，并检出了MET p.Y1230C和MET p.Y1230H突变。体外模型已确定MET Y1230是接受I型MET TKI（如卡博替尼）治疗的NSCLC患者继发耐药突变的热点。I型TKI与MET以活性形式结合，而II型MET TKI与MET以非活性形式结合。Fujino等人使用体外模型证明，对I型TKI产生耐药突变的NSCLC通常对II型TKI（如卡博替尼）有反应。

临床上，这种现象见于一名肺癌患者，其同时携带表皮生长因子受体（EGFR）和MET突变。该患者同时接受了EGFR TKI奥希替尼和I型MET TKI赛沃替尼治疗。18 个月后，患者检出了耐药突变，包括与本文患者相同的突变：MET p.Y1230C。赛沃替尼被II型TKI卡博替尼取代，患者病情趋于稳定。数月后进行的重复PB NGS显示MET p.Y1230C突变已消失，提示需要治疗相关的I型TKI耐药克隆。II型MET TKI是针对MET扩增NSCLC的多项正在进行的临床试验的主题，但尚未获得FDA批准。本文研究人员讨论过卡博替尼的同情使用，但患者拒绝了。

本病例强调了NGS的有效使用。除了扩展的IHC评估外，NGS可识别出肺腺癌中出现的可干预突变，支持将患者的诊断修订为NSCLC。尽管美国国家综合癌症网络（NCCN）指南不建议仅依靠NGS来识别未知原发性癌症，但NGS结果可能会刺激进一步的研究；此外，NCCN并不反对将NGS用于治疗目的。最后，本病例说明了PB NGS（即循环肿瘤DNA）在监测疾病反应和检测新出现的亚克隆突变或耐药克隆方面的实用性。本病例治疗的主要优势在于BC团队在组织病理学不确定的情况下进行了广泛的鉴别诊断，并进行了进一步的临床研究以确认诊断。乳腺转移是NSCLC的罕见表现，但对于像本文患者这样的病例，应考虑这一点。

总之，在没有高度怀疑非乳腺原发性肿瘤的情况下，本文患者可能被误诊为三阴性MBC，这可能会使她面临细胞毒性化疗带来的治疗相关毒性增加和MBC特异性预后不良，并且无法从NSCLC靶向治疗中获得生存益处。正如这个不寻常的病例所示，在MBC和未分化乳腺恶性肿瘤的鉴别诊断中应考虑肺癌。NGS可有效用于未分化恶性肿瘤的诊断和治疗，既可用于初始治疗，也可用于检测指导二线治疗的耐药突变。

参考文献：

Tanmayi S. Pai et al., Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer Mimicking Metaplastic Breast Cancer: A Case Report. JCO Precis Oncol 8, e2400027(2024).DOI:10.1200/PO.24.00027