盘点：软组织肉瘤2016重要研究进展及指南共识一览

2016-09-08 MedSci MedSci原创

软组织肉瘤是一组源于黏液、纤维、脂肪、平滑肌、滑膜、横纹肌、间皮、血管和淋巴管等结缔组织的恶性肿瘤，包括起源于神经外胚层的神经组织肿瘤，不包括骨、软骨和淋巴造血组织。据估计，在美国每年确诊病例约1.2万例，死亡5000例。这里小M整理2016年以来关于软组织肉瘤的重要研究及指南共识与大家分享。【1】eribulin可显著晚期软组织肉瘤患者总生存期一项非随机，2期研究显示，eribulin在晚期

软组织肉瘤是一组源于黏液、纤维、脂肪、平滑肌、滑膜、横纹肌、间皮、血管和淋巴管等结缔组织的恶性肿瘤，包括起源于神经外胚层的神经组织肿瘤，不包括骨、软骨和淋巴造血组织。据估计，在美国每年确诊病例约1.2万例，死亡5000例。这里小M整理2016年以来关于软组织肉瘤的重要研究及指南共识与大家分享。

【1】eribulin可显著晚期软组织肉瘤患者总生存期

一项非随机，2期研究显示，eribulin在晚期或转移性软组织肉瘤患者中显示出活性和的耐受性。该研究发现,分配给eribulin的患者与那些分配到阳性对照的患者相比总生存期有了显著改善，这表明eribulin可能是晚期软组织肉瘤的治疗选择。

研究人员招募了年龄在18岁或以上的之前接受过两次系统的治疗方案（含蒽环类）的中间级或高级别脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者。随机分配（1:1）患者接受eribulin甲磺酸（第1和8天静脉注射1.4mg/m2）或达卡巴嗪（850 mg/m2，1000 mg/m2，或1200 mg/m2静脉注射，第1天），每21天一次直到疾病进展。

结果,与分配给达卡巴嗪的患者相比，分配给eribulin的患者总生存期均显著改善。治疗后出现的不良事件在接受eribulin的226例患者中发生224例（99%），在接受达卡巴嗪的224例患者中发生218例（97％）。3级以上不良事件发生在接受eribulin的患者比那些接受达卡巴嗪的患者更常见。(文章详见——Lancet：eribulin可显著晚期软组织肉瘤患者总生存期)

【2】olaratumab联合阿霉素可显著改善晚期或转移性软组织肉瘤患者的无进展生存期

阿霉素是目前治疗转移性软组织肉瘤的标准疗法，中位总生存期为12–16个月，但是很少有新的治疗方法或化疗联合方法可改善这些不良结局。本研究中，使用olaratumab 联合阿霉素治疗进展型软组织肉瘤达到了预定义的无进展生存期这一主要终点，且显著提高中位生存期至11.8个月，表明olaratumab 联合阿霉素治疗或为软组织肉瘤的治疗提供一个新的方法。

研究的1b和Ⅱ期阶段，纳入的患者年龄均≥18岁，组织学确诊为局部晚期或转移性软组织肉瘤，未使用过蒽环类抗生素治疗，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态为0-2，且可通过肿瘤组织免疫组化来确定PDGFRα的表达。在研究的Ⅱ期阶段，将患者按1:1随机分组：olaratumab （15 mg/kg）静脉注射，治疗第一天和第八天联合阿霉素（75 mg/m2）治疗；和仅阿霉素（75 mg/m2）治疗，治疗期间每21天周期内的第一天给予阿霉素，共给予8次。

结果1b阶段，共有15名患者接受olaratumab 联合阿霉素治疗，Ⅱ期阶段共有133名患者随机分组接受治疗（66名接受olaratumab 联合阿霉素治疗；67名仅接受阿霉素治疗），其中129名（97%）至少接受了一个剂量的研究治疗（64名接受olaratumab 联合阿霉素治疗；65名仅接受阿霉素治疗）。Ⅱ期阶段olaratumab 联合阿霉素治疗的无进展生存期为6.6个月，而仅阿霉素治疗的无进展生存期为4.1个月。

olaratumab 联合阿霉素治疗的中位总生存期为26.5个月，仅阿霉素治疗的中位总生存期为14.7个月。olaratumab 联合阿霉素治疗的客观反应率为18.2%，仅阿霉素治疗的客观反应率为11.9%。Olaratumab的血药浓度在3个周期的给药期间达到稳定，平均最高和最低浓度变化范围分别为 419 μg/mL 到487 μg/mL和123 μg/mL到156 μg/mL。

与仅阿霉素治疗相比，olaratumab 联合阿霉素治疗的不良反应发生率更高，包括中性粒细胞减少，黏膜炎，恶心，呕吐和腹泻。发热性嗜中性球减少症的等级≥3，两组结果类似。（文章详见——Lancet：olaratumab联合阿霉素可显著改善晚期或转移性软组织肉瘤患者的无进展生存期）

【3】约一半的肉瘤患者存在致病性基因突变

来源于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性肿瘤称为“肉瘤”，多发生于皮肤、皮下、骨膜及长骨两端。近期有研究者对骨与软组织肉瘤患者进行了基因组测序，探究其遗传基础。结果表明，近一半的肉瘤患者存在公认的致病性单基因和多基因变异，研究者还发现了新的基因变异。其中最常见的突变基因为TP53、ATM、ATR、BRCA2和ERCC2。

研究纳入的1162名≥15岁肉瘤患者，对血液或唾液样本进行外显子测序；根据国际癌症研究机构(IARC)遗传变异临床分类，对罕见变异进行分类。匹配6545名高加索人种作为对照。
患者的中位确诊年龄为46岁，170/1162(15%)名患者存在多发原发性癌，155/911(17%)所家庭提供的家系信息中包含综合征性恶性肿瘤。

病例对照罕见突变负担分析显示，638/1162(55%)例肉瘤有过多的致病遗传变异；217名患者种拥有227种已知或预期致病性变异。所有类型的致病性变异（已知、预期、预测）与更早的癌症发病年龄有关。携带突变患者的中位确诊年龄低于无突变患者（43岁 vs 50岁），而携带高风险突变的患者年龄可能更小。除了TP53、ATM、ATR和BRCA2，还发现了ERCC2功能致病性变异。共240名患者携带多种突变，提示多基因变异与肉瘤风险相关。（文章详见—— Lancet Oncol：约一半的肉瘤患者存在致病性基因突变）

【4】卫材公布新型抗癌药Halaven治疗软组织肉瘤III期临床新数据

日本药企卫材（Eisai）近日在日本神户举行的第14届日本肿瘤内科学年会（JSMO）上公布了新型抗癌药Halaven（eribulin mesylate，甲磺酸艾瑞布林）一项III期临床研究（Study 309）的额外分析数据。

该研究是一项多中心、开放标签、随机III期研究，在452例（年龄18岁及以上）经标准疗法（包括蒽环类及至少一种其他化疗方案）治疗后病情进展的局部晚期、复发性或转移性软组织肉瘤（STS，平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤）患者中开展，评估了Halaven相对于化疗药物达卡巴嗪（dacarbazine）的疗效和安全性。

根据预先计划的亚组分析数据，Halaven治疗组中位缓解持续时间为12.5个月，达卡巴嗪治疗组中位缓解持续时间为4.2个月。此外，作为额外分析的一部分，Study 309研究中的脂肪肉瘤患者按3种亚型进行了归类，并对每一种亚型进行了额外的分析。分析结果显示，在每一种亚型中，与达卡巴嗪相比，Halaven均表现出延长总生存期（OS）的趋势。

该研究中，Halaven治疗组最常见的治疗相关不良事件（发生率≥25%）包括疲劳、中性粒细胞减少、恶心、脱发、便秘、周围神经病变、腹痛、发热，这与Halaven已知的副作用属性一致。（文章详见——卫材公布新型抗癌药Halaven治疗软组织肉瘤III期临床新数据）

【5】 2016 NCCN临床实践指南：软组织肉瘤（Version2.2016）

2016年7月，美国国家综合癌症网络(NCCN)发布了软组织肉瘤指南2016年第2版，指南更新摘要如下：

软组织肉瘤：

1. 四肢或躯干表面、头、颈部（EXTSARC-1）

2. 腹膜后或者腹腔内（RETSARC-1）

3. 胃肠道基质细胞肿瘤（GIST-1）：

GIST活检原则（GIST-A）

GIST病理诊断标准（GIST-B）

GIST手术标准（GIST-C）

硬纤维瘤（侵袭性纤维瘤）(DESM-1)

横纹肌肉瘤（RMS-1）

肉瘤活检的病理诊断原则（SARC-A）

诊断肉瘤的辅助技术（SARC-B）

手术治疗原则（SARC-C）

放疗指南（SARC-D）

软组织肉瘤的全身治疗药物和疗法（SARC-E）

肿瘤分期（ST-1）

骨肉瘤：见NCCN骨肉瘤指南

子宫肉瘤：见NCCN子宫肉瘤指南

隆突性皮肤纤维肉瘤：见NCCN隆突性皮肤纤维肉瘤指南和NCCN软组织肉瘤指南

更改具体内容例如：EXTSARC-1实验室检查中添加一项：PET/CT可用于肿瘤的分期、诊断和分级以及决定是否化疗。

EXTSARC-3：在EXTSARC-3和EXTSARC-5中添加TNM分级。（文章详见—— 2016 NCCN临床实践指南：软组织肉瘤（Version2.2016））

【6】专家共识：软组织肉瘤如何治疗？

近期，中国抗癌协会肉瘤专业委员会联合中国临床肿瘤学会发布了《软组织肉瘤诊治中国专家共识(2015年版)》（以下简称“共识”），发布在今年第4期《中华肿瘤杂志》中。

共识涵盖了软组织肉瘤的诊断与鉴别诊断、多学科综合诊治原则及流程、外科治疗、放射治疗、内科治疗、软组织肉瘤复发转移的诊治、预后与随访。（文章详见——专家共识：软组织肉瘤如何治疗？）

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