对话大咖｜ADC耐药问题如何解？梁旭教授谈ADC耐药发展新方向！

梁旭教授：在乳腺癌治疗领域，目前市场上仅有三种ADC药物可及，分别是恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd）和戈沙妥珠单抗（SG）。特别是在HER-2阳性乳腺癌的治疗中，选择更是有限，只有T-DM1和T-DXd具有明确的治疗适应症。不过，预计在未来不久，可能在明年上半年，市场上将新增两款ADC药物。目前ADC药物市场竞争激烈，众多新药正在积极研发中。

在晚期后线乳腺癌治疗中，当标准治疗方案已经用尽时，ADC药物如T-DXd被视为患者的最后希望。但由于其高昂的价格，这些药物通常被保留用于后线治疗。然而，实际上ADC药物在前线治疗中可能更为有效。因此，如果未来这些药物的适应症得到批准，并且价格变得更加合理，预计会有大量患者选择在早期治疗阶段使用这些新型ADC药物，以期望获得更长的缓解期。

然而，ADC药物的耐药性问题是不可避免的，尽管这两款新型ADC药物上市时间不长，但随着时间的推移，专家已经开始遇到对这些药物产生耐药性的患者。目前，关于ADC耐药机制的研究还只是冰山一角，因为我们知道ADC耐药的机制非常复杂，药物在人体内的每个作用步骤都可能影响其疗效。

ADC药物的裂解成分也相当复杂，一线使用ADC药物后，必然会对后续ADC药物的疗效产生影响。目前，我们对ADC耐药作用机制的了解还不是很清晰。相对明确的研究方向包括抗原抗体结合不足，即靶细胞膜上的靶点蛋白表达不足，导致ADC药物无法充分发挥作用；内吞流动途径中出现问题；或是靶点基因突变导致对药物有效载荷产生耐药等，这些是已有一些研究数据支持的较为明确的耐药机制。

以T-DXd和戈沙妥珠单抗这两种备受关注的ADC药物为例，我们可以在它们的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中观察到，靶向TROP-2或HER-2的ADC药物的疗效与细胞膜表面抗原蛋白表达水平存在一定的相关性。这些发现也为未来ADC药物的开发和耐药性管理提供了重要的线索。

尽管戈沙妥珠单抗可能不需要进行TROP-2的检测，但研究表明，TROP-2低表达或无表达的患者，其无进展生存期（PFS）可能会显著降低。T-DXd亦是如此，尽管我们认为其针对不同HER-2表达水平患者都有一定的疗效，但在DAISY研究中观察到，T-DXd对于HER-2高表达、低表达和无表达的人群，其PFS呈现线性相关性，从11个月降至6个月，再降至4个月。这表明靶抗原在细胞表面的高表达可能更好地预测ADC药物的疗效。

此外，在内吞过程中，有些药物可能未能内吞至溶酶体内，而是被小窝蛋白包被的内囊泡内吞，这也可能影响ADC药物的疗效。近期一项研究显示，传统的ADC药物如T-DM1与他汀类药物联合使用时，能够显著延长PFS和OS，这是一个令人惊喜的发现。他汀类药物可能通过影响小球蛋白的表达水平，对T-DM1的耐药性有一定的克服作用。

未来，随着对ADC耐药机制的进一步研究，我们期待会有更多探索性研究出现，包括对载药耐药的研究。这将为乳腺癌患者提供更多的治疗选择，并可能改善他们的预后。

梁旭教授：在ADC治疗出现耐药性之后，几乎所有患者都会转向个体化治疗。这是因为目前ADC治疗通常作为相对晚期的治疗选择，无论是在三阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌还是激素受体阳性乳腺癌的治疗中。因此，一旦ADC治疗不再有效，患者就会全面进入个体化治疗方案。

在个体化治疗阶段，对于尚未进行基因检测的患者，我们会积极推荐他们进行检测。基因检测能够揭示特定的靶点，为医生提供重要的治疗依据。如果检测结果显示患者存在可用药的基因突变，这将对后续的个体化治疗大有裨益。此外，正如之前讨论的，我们鼓励患者参与临床研究，以便在新药治疗策略中寻找生存的机会。

简而言之，个体化治疗和基因检测在ADC耐药后的治疗中扮演着至关重要的角色。通过这些方法，我们能够为患者提供更加精准的治疗选择，从而提高治疗效果和生活质量。同时，参与临床研究也为患者提供了尝试新疗法和获得潜在治愈机会的途径。