【Hemasphere】CAR-T治疗LBCL，欧洲患者预后劣于美国患者的影响因素有哪些？

影响CAR-T疗效的因素

大B细胞淋巴瘤（LBCL）中3线CAR-T细胞疗法的真实世界证据与关键研究一致，但不同地区或CAR-T 细胞产品报告的预后差异较大。影响CAR-T细胞治疗真实世界结局的因素包括：纳入患者的标准、生产周期的差异和桥接治疗的必要性；转诊模式的地区特异性和中心特异性差异以及定义资格的细微差别（例如自体干细胞移植前评估免疫化疗无反应的差异，或合并器官功能的受损程度）；地区和 CAR-T 产品的保险授权、白细胞单采和生产插槽的等待时间；过渡治疗的给药和性质，包括指征-白细胞单采之间的细胞减灭术治疗（称为holding therapy）和单采-输注之间的（生产期间）桥接治疗；具有已知不良预后影响（包括肿瘤负荷和炎症）的基线和动态患者特征的地区范围和产品特异性差异。

《Hemasphere》近日发表一项国际多中心回顾性观察性研究，旨在描述患者基线特征、过渡治疗和 CAR-T 细胞产品使用的差异，以及它们与CAR-T后临床结局的关系。

研究方法

该回顾性观察性研究共有美国、德国、西班牙6家中心参与，患者根据FDA或EMA批准的说明书接受axi-cel或tisagenlecleucel (tisa-cel)用于复发/难治性 (R/R) 大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL) 三线或三线以上治疗，但纳入了按照扩大使用方案接受不合格 CAR T 细胞产品的患者。

在治疗过程中的多个时间点评估静态和动态患者特征：

(1) 指征（indication）时（通常定义为肿瘤委员会决定确认 CAR-T 治疗的资格，或者在获得 CAR-T 知情同意的首次访视时）；

(2) 白细胞单采时；

(3) 清淋前即刻。

采用 ASTCT 共识标准对 CRS 和 ICANS 进行分级。根据 2014 Lugano 分类在当地评估缓解。

研究结果

CAR-T治疗前，欧洲患者的静脉-静脉间隔较长且存在不良预后标志物组合

该真实队列共有374例患者，中位年龄为64岁，指征时中位ECOG体能状态为1，中位IPI为3（表1）。患者既往接受的治疗线中位数为3，包括98例既往接受过 ASCT 的患者 (26%)。265例患者 (71%) 存在结外疾病表现，包括34例患者 (16%) 有中枢神经系统疾病史或活动性中枢神经系统疾病。

在欧洲 (EU) 接受治疗的患者与美国患者相比，指征至输注的平均时间明显更长 (66 vs 50 天；P<0.001)（图 1A 和1B），主要是由于欧洲患者白细胞单采和 CAR-T 输注之间的平均时间间隔较长，即所谓的静脉-静脉间隔 (49 vs 30天；P<0.001)；与之相反，美国患者的指征至单采平均时间略长（20天 vs 17 天）。

人口统计学和实验室特征方面，欧洲患者的乳酸脱氢酶 (LDH) 水平显著升高，包括指征（中位数321 vs 271 U/L；P=0.02）、单采（中位数327 vs 268 U/L；P=0.007）和清淋前（中位数302 vs 261 U/L；P=0.04；图1C）。两个研究队列的 C 反应蛋白 (CRP) 水平相当（中位数1.45 vs 1.29 mg/dL；P=0.72）。此外欧洲患者的铁蛋白在所有研究时间点均显著升高，尤其是在单采（中位数734 vs 439 ng/mL；P=0.004）和清淋（中位数675 vs 425 ng/mL；P=0.004）时。

其他基线人口统计学和疾病特征方面，美国患者的中位年龄较高（64岁 vs 62 岁；P=0.03）（表1）。美国队列中更常转化型淋巴瘤更多 (33% vs 19%)，而在欧洲队列中活动性或中枢神经系统 (CNS) 疾病史的患者更多(17% vs 7%；P=0.008)。美国患者既往治疗线数较高 (P<0.001)，而欧洲患者中既往接受过 ASCT 的比例较高 (35% vs 19%；P<0.001)。Axi-cel 在美国队列中更常用（169/199例患者，85%），而 tisa-cel 在欧洲更常用（130/175例患者，74%）。值得注意的是，tisa-cel-治疗的患者静脉-静脉间期更长，并富集了高危基线特征。总体而言，这些数据表明，欧洲患者在CAR-T输注前表现出预后不良风险特征，包括CAR-T后勤延迟、肿瘤体积更高（表现为替代标志物LDH较高）和更明显的全身性炎症（表现为铁蛋白较高）。

不同地区的holding therapy和桥接治疗模式也不同

指征-白细胞单采之间的细胞减灭术治疗称为holding therapy。大多数患者接受了指征和 CAR-T 输注之间的过渡治疗（307/368，83%），包括89/357例 (25%) 接受holding therapy和296/371例 (80%) 接受桥接治疗。在所有患者中，过渡治疗包括化疗215例 (57%)、免疫治疗27例 (7%)、靶向小分子治疗30例 (8%) 和放疗65例 (17%)。61例患者 (16%) 既未接受holding therapy也未接受桥接治疗。Tisa-cel的桥接治疗多于axi-cel（94% vs 73%；P<0.0001）。

所有过渡治疗的总缓解率为27%，其中含免疫治疗方案的缓解率最高 (38%)，其次是化学免疫治疗 ([CIT]，35%) 和小分子治疗 (28%)。在后续对 CD19 CAR-T 产生应答的患者中，多数未接受holding therapy/桥接治疗或对holding therapy/桥接治疗无应答（图2A）。在对过渡治疗应答的患者中，治疗后血清LDH水平显著较低（0.9倍变化；P<0.001；图2B），而对过渡治疗无应答患者的血清CRP（1.3倍；P<0.001）和铁蛋白水平（1.2倍；P<0.001）显著较高（图2B）。

欧洲和美国队列中接受holding therapy的频率相似 (22% vs 27%；P=0.33)，但欧洲患者接受桥接治疗的频率较高 (90% vs 70%；P<0.001)（图2C），因此美国患者中未接受任何过渡治疗的比例更高（6% vs 26%；P<0.001）。此外应用的暂停和桥接治疗策略也不同，与美国队列中更频繁使用糖皮质激素 (9% vs 25%；P<0.001)、放疗和小分子（例如BTK或 PI3K 抑制剂）相比，欧洲更常规给予化疗 (28% vs 13%；P=0.006) 和CIT(66% vs 34%；P<0.001)（图2D–2E）。欧洲接受holding therapy的缓解率为41%（39例可评估患者），美国为8%（24例可评估患者）（图2D；P=0.005）；欧洲患者对桥接治疗的应答率也较高 (35% vs 19%；P=0.006)（图2E）。这些数据强调了不同地区过渡疗法应用的差异。

不同地区的产品特异性毒性和NRM率相当

患者队列之间的重度 CRS 和托珠单抗应用率相当（图3A），但美国患者中≥3级 ICANS 的发生率较高（25% vs 9%；P<0.001；图3B），可能是由于axi-cel的占比优势所驱动。同时，大剂量糖皮质激素在美国 (48% vs 37%；P=0.04) 和axi-cel(52% vs 31%；P<0.001)队列中的应用更频繁。

欧洲与美国的1年 NRM 率分别为10.7%和4.8%，治疗相关死亡率无显著差异（P=0.31；图3C）。此外不同CAR 产品的1年 NRM 无显著差异（tisa-cel与axi-cel为9.4%与6.0%，P=0.91）。欧洲的住院时间较长，中位住院天数分别为15天和13天（P<0.001；图3D）。

疾病和宿主内在差异以及CAR-T产品导致欧洲患者的预后较差

各研究队列的 PFS 和总生存期 (OS) 分析显示，欧洲患者的生存结局显著较差（图 4A 和4B）。欧洲与美国患者的中位 PFS 分别为3.1和9.2个月 (P<0.001)，而中位 OS 分别为10.9个月和未达到 (P<0.001)，欧洲患者 PFS 和 OS 的风险比 (HR) 分别显著增加1.8和1.9。美国队列的最佳总体缓解率 (74%) 高于欧洲队列 (62%)，完全缓解率分别为58%和38%（图4E）。值得注意的是，直接比较 CAR 产品时仍有生存差异，接受tisa-cel治疗的患者预后较差，且在欧洲和美国亚队列的 PFS 以及欧洲患者的 OS 方面也存在明显差异（图 4C 和4D）。

为了了解哪些变量（除了 CAR-T 产品使用的差异）驱动本队列的生存差异，作者进行了单变量和多变量建模（表2）。在单变量 Cox 回归分析中，对桥接无应答、血清铁蛋白和 CRP 水平升高以及使用 tisa-cel 是特别的不良预后因素（所有P<0.001），其他不良风险特征包括 ECOG 体能状态较差和血清 LDH 升高（表2）。随后将单变量 Cox 回归中确定的P≤0.1的潜在预后标志物引入多变量 Lasso 模型中；排除CAR产品的使用，因为旨在确定产品非依赖性风险因素。值得注意的是，仅桥接无应答（Lasso系数0.35）、清淋时的血清铁蛋白（Lasso系数0.1）和清淋时的血清CRP（Lasso系数0.01）仍为进展的独立风险因素。

低危患者中Axi-cel生存更佳

为了进一步描述哪些患者特别受到 CAR 产品选择的影响，根据多变量Lasso模型得出的系数计算了风险分类评分（表2；n=277），高危平衡器（high risk balancer，HR balancer，分数越高预后越差）计算如下：高危平衡器=0.35 × 1（桥接无应答）+ 0.1×铁蛋白（倍数变化ULN，log2）+ 0.01×CRP（倍数变化ULN，log2）。根据模型，欧洲接受 tisa-cel 治疗的患者评分显著较高（图5A）。在具有特别高危特征的患者中未发现显著的 PFS 差异，但具有低危特征的患者中tisa-cel的 PFS 显著较差 (HR=1.9)；tisa-cel组的中位 PFS 为7.4个月，而 axi-cel 组未达到，OS的结果也一致。

总结

在该项多中心回顾性观察性研究中，作者在欧洲和美国接受tisa-cel或axi-cel治疗的374例患者中研究了从 CAR-T指征至输注的患者个体病程、基线特征和生存结局。与美国患者相比，欧洲患者的指征-输注间隔较长（66天 vs 50 天；P<0.001），接受过渡治疗的频率更高（包括holding thearpy和/或桥接治疗，欧洲 94% vs 美国74%；P<0.001），使用tisa-cel的比例也更高（74% vs 15%），基线乳酸脱氢酶 (LDH)（中位数321 vs 271 U/L；P=0.02）和铁蛋白水平 (675 vs 425 ng/mL；P=0.004)也显著升高。总体而言，欧洲患者（中位PFS 3.1个月 vs 美国9.2个月；P<0.001）和 tisa-cel 患者（3.2个月vs axi-cel 9.2个月；P<0.001）的生存期较差。在多变量 Lasso 模型中，对桥接无应答、铁蛋白升高和 C 反应蛋白升高是治疗失败的独立风险。将这些变量加权到患者个体风险平衡器（高危平衡器）中，发现欧洲队列风险高于美国队列、tisa-cel高于axi-cel 队列。

值得注意的是，axi-cel的 PFS 优效性仅在低进展风险患者中明显（根据高危平衡器），但在高危患者中不明显。这些数据表明，欧洲患者较差的生存结局与较长的输注时间间隔、较高的肿瘤负荷/LDH 水平、全身炎症标志物增加和 CAR-T 产品使用相关。

该研究揭示了欧洲和美国患者队列之间 CAR-T 细胞给药和患者特征的重要差异，从而导致临床结局的显著差异；此外axi-cel 在低危患者组中特别有效。未来的研究将需要考虑患者特征和后勤方面的微妙之处，以优化患者选择和 CAR-T 治疗结局。

参考文献

Bücklein V,et al. Inferior Outcomes of EU Versus US Patients Treated With CD19 CAR-T for Relapsed/ Refractory Large B-cell Lymphoma: Association With Differences in Tumor Burden, Systemic Inflammation, Bridging Therapy Utilization, and CAR-T Product Use.Hemasphere . 2023 Jul 11;7(8):e907. doi: 10.1097/HS9.0000000000000907. eCollection 2023 Aug.