Cell Report：调节宿主细胞代谢对抗甲流感染

2017-05-26 MedSci MedSci原创

使用PI3K / mTOR抑制剂BEZ235后，能够减少病毒在宿主中的血液中含量，尽管对病毒复制的早期阶段没有影响，但是BEZ235显着增加小鼠的存活率。这项研究揭示了除了针对病毒和机体免疫系统开发治疗方案外，针对受感染细胞的代谢开发疗法也是一个可行的新思路。

甲型流感病毒是一种RNA病毒，感染宿主细胞后，能够利用宿主细胞的蛋白质和脂质形成病毒颗粒（virus particle），然后从裂解的宿主细胞中释放感染其他细胞。在感染期间，甲流病毒能够绑架宿主细胞的基因转录和蛋白翻译机制，以利于自身病毒蛋白质生产，同时能够改变原本的抗原以此降低疫苗和机体免疫的功效。目前，在没有针对宿主自身免疫系统的治疗方法下，主要依赖针对甲流病毒的神经氨酸酶（neuraminidase）抑制剂作为前期治疗方案，但是随着病毒的发展，病毒对此的抗药性上升。这些因素和趋势降低抗甲流病毒治疗功效。开发新的对抗甲流病毒疗法是迫切需要的。

已知对免疫受损，肥胖，糖尿病，老年人和儿科人群构成重大风险。在最新的一期Cell Report杂志中，Heather S Smallwood及其同事报导了，他们通过比较感染了甲流病毒的儿童患者的呼吸道上皮细胞的代谢情况，发现这些儿童甲流患者的上皮细胞内葡萄糖代谢的水平提高。使用定量质谱法，研究人员发现在这些患者的原代呼吸细胞被流感感染后，发生的代谢变化和其细胞的c-Myc蛋白，糖酵解和谷氨酸分解中的增加有关。

c-Myc蛋白是细胞内参与代谢调节的和细胞增殖的PI3K / mTOR信号通路的重要蛋白之一。研究人员接着通过小分子合成筛选出一系列PI3K / mTOR抑制剂。其中PI3K / mTOR抑制剂BEZ235被证实了能够抑制感染的甲流病毒的复制。使用BEZ235治疗后，发现能够消除因为甲流感染所引起的c-Myc蛋白的瞬时诱导表达上升，从而使下游的4E-BP1和p85蛋白的磷酸化回到正常水平。这一结果导致甲流感染所诱导的代谢变化比如葡萄糖代谢的水平上升得到逆转。

重要的是，使用PI3K / mTOR抑制剂BEZ235后，能够减少病毒在宿主中的血液中含量，尽管对病毒复制的早期阶段没有影响，但是BEZ235显着增加小鼠的存活率。这项研究揭示了除了针对病毒和机体免疫系统开发治疗方案外，针对受感染细胞的代谢开发疗法也是一个可行的新思路。

原始出处：

Heather S Smallwood et al. Targeting Metabolic Reprogramming by Influenza Infection for Therapeutic Intervention. Cell Report (2017) DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2017.04.039

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