Sci Rep：2型糖尿病与炎症性肠病的关系

背景：炎症性肠病(IBD)是一种由免疫异常介导的慢性肠道炎症。溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)是IBD的两种主要形式，目前影响约0.3%的世界人口。IBD的发病率急剧上升，但到了21世纪，它的发病率已趋于平稳。IBD的病因尚不清楚。研究表明，环境因素在其发生和发展中起着重要作用。例如，与北美和欧洲相比，亚洲的UC和CD发病率相对较低。欧洲南亚移民的UC患病率与欧洲人相似，而欧洲南亚移民的CD患病率低于欧洲人。此外，IBD与吸烟、饮食、口服避孕药和接种疫苗密切相关。

与其他慢性炎症性疾病类似，IBD通常发生在年轻人中，并伴有许多后遗症和合并症，包括风湿性疾病、缺铁性贫血和癌症，因此是全球疾病负担的主要因素。研究表明，2型糖尿病(T2DM)在包括基因、肠道细菌和生活方式在内的危险因素方面与IBD相似。研究证实了T2DM与IBD严重程度增加之间的相关性。具体而言，IBD合并T2DM患者感染风险更高，而目前IBD患者尚无有效的免疫抑制治疗方法。

研究表明，T2DM与IBD有明显的临床相关性。研究发现，2型糖尿病的遗传易感性会增加患者患胃肠道疾病的风险。糖尿病可能会增加IBD的住院和感染风险，从而对IBD的病程产生负面影响，但不会增加IBD相关并发症和死亡率。同样，IBD也会增加患糖尿病的风险。然而，这些研究只证明了T2DM和IBD之间存在一定的相关性，两种疾病之间的因果关系尚不清楚。鉴于T2DM是一种通过使用降糖药物控制相对较好的疾病，探索T2DM与IBD之间的因果关系可能有助于IBD的治疗。

孟德尔随机化(MR)是利用非实验数据中的遗传变异来估计暴露与结果之间的因果关系。MR可以使用工具变量(IVs)检查暴露与结果之间的潜在因果关系。目前的MR分析结果主要依赖于全基因组关联研究(GWAS)数据库，通常指的是单核苷酸多态性(snp)，作为IVs。与传统方法相比，MR可以最大限度地减少混杂因素对因果估计的影响，因为遗传变异是在受孕时随机分配的，父母的遗传变异在出生后保持不变。最近，双样本MR分析已被用于研究IBD与许多疾病(如肠道微生物属、特应性皮炎、抑郁症、脂肪酸、神经退行性疾病)之间的关系。然而，以往的流行病学研究并未关注T2DM和IBD表型之间的因果关系。双向双样本MR可能有助于揭示两种疾病之间复杂的因果关系。

目的：评估和分析T2DM和IBD之间的因果关系，通过使用大规模开放获取GWAS的汇总数据进行双向双样本MR分析。研究结果有望为采取措施降低T2DM患者IBD的严重程度提供依据。

方法：从已发表的全基因组关联研究(GWAS)中选择T2DM和IBD的独立遗传变异作为工具。与T2DM和IBD相关的工具变量(IVs)分别从最大的GWAS荟萃分析中提取。MR分析包括方差逆加权、加权中值估计、MR Egger回归以及使用Steiger滤波和MR PRESSO的敏感性分析。

结果：在溃疡性结肠炎(UC)(6968例，20464例对照)和克罗恩病(CD)(5956例，14927例对照)的数据样本中，T2DM与UC存在负相关的因果关系[IVW, OR/95%CI: 0.882/(0.826,0.942)， p < 0.001]。而T2DM与CD、UC与T2DM、CD与T2DM之间的因果关系均不显著，IVW法测得的p值均≥0.05。所有snp均无显著水平多效性(p> 0.05)。

图1 关于T2DM和IBD之间因果关系的森林图。2型糖尿病，UC溃疡性结肠炎，CD克罗恩病;纳入分析的SNP数、OR比值比、CI置信区间、IVW逆方差加权。

表1 T2DM合并UC和CD的双向MR分析结果。T2DM 2型糖尿病，UC溃疡性结肠炎，CD克罗恩病，No。纳入分析的SNP数，Q值科克伦Q统计量，IVW方差逆加权。

图2 2型糖尿病(T2DM)合并溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)的双向效应的留一分析(A) T2DM对UC的影响分析;(B) T2DM在CD上的分析;(C) 2DM上UC的分析;(D) 2DM上的CD分析

图3 2型糖尿病(T2DM)合并溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)双向效应的散点图(A) T2DM与UC的分析。x轴表示T2DM全基因组合并关联研究(GWA)数据集中每个选定SNP的单核苷酸多态性(SNP)效应和SE(标准误差)。y轴表示来自UC全基因组Pooled Association Study (GWA)数据集的SNP效应和SE对UC的影响。(B) T2DM和CD的分析。x轴表示GWA数据集中每个选定SNP对T2DM的影响和SE。y轴是来自CD的GWA数据集的SNP效应和SE对CD的影响。(C) UC和T2DM的分析。x轴表示来自UC的GWA数据集中每个选定SNP的SNP效应和SE。y轴是来自GWA T2DM数据集的SNP和SE对T2DM的影响。(D) CD和T2DM分析。x轴表示GWA数据集中每个选定SNP的SNP效应和SE。y轴表示GWA数据集中T2DM的SNP效应和SE。

结论：双向MR研究结果表明，T2DM对UC有负向因果影响，这为IBD合并T2DM患者的临床治疗决策提供了启示。研究结果不支持T2DM和CD、UC和T2DM或CD和T2DM之间的因果关系，IBD对T2DM的影响需要进一步研究。

原文出处：

Xu G,  Xu Y,  Zheng T,  Liu T,Type 2 diabetes and inflammatory bowel disease: a bidirectional two-sample Mendelian randomization study.Sci Rep 2024 Mar 01;14(1)