A&R:mTOR 抑制可防止川崎病小鼠模型中的冠状动脉重塑
2022-09-15 MedSci原创 MedSci原创
该研究结果表明,在相关的KD临床前模型中的冠状动脉重塑与mTOR信号传导相关,并对 mTOR 抑制敏感。这些发现说明mTOR 抑制剂(如雷帕霉素)用于治疗高危 KD 患者的临床潜力。
目的:川崎病 (KD) 是一种儿童时期的急性全身性中型血管炎。冠状动脉的重塑是川崎病 (KD) 严重病例的共同特征。对于一部分高危患者(即患有巨大冠状动脉瘤的患者或严重的急性心肌炎),KD可通过血管成纤维细胞的失调增殖驱动冠脉重塑,这可导致冠状动脉瘤、狭窄和心肌缺血。因此,该文章研究了抑制成纤维细胞增殖是否可能是预防 KD 冠状动脉重塑的有效治疗策略。
方法:使用 KD 的小鼠模型(通过注射白色念珠菌水溶性复合物诱导;CAWS)并分析患者样本以评估 KD 的潜在抗纤维化疗法。
结果:将 mTOR 通路确定为 KD 的潜在治疗靶点。 mTOR 抑制剂雷帕霉素在体外有效抑制心脏成纤维细胞增殖,并且在 KD 的 CAWS 小鼠模型中,血管成纤维细胞在体内上调 mTOR 激酶信号传导。评估了 mTOR 抑制的体内功效,发现雷帕霉素的治疗性给药可以减少 CAWS 注射小鼠的血管纤维化和冠状动脉内膜增生。此外,对 KD 死亡的心脏组织的分析表明,定位于发炎的冠状动脉的血管成纤维细胞上调 mTOR 信号传导,证实 mTOR 通路在人类 KD 中是活跃的。
结论:该研究结果表明,在相关的KD临床前模型中的冠状动脉重塑与mTOR信号传导相关,并对 mTOR 抑制敏感。这些发现说明mTOR 抑制剂(如雷帕霉素)用于治疗高危 KD 患者的临床潜力,或许还有其他类型的系统性血管炎。
出处:Stock, A.T., Parsons, S., D'Silva, D.B., Hansen, J.A., Sharma, V.J., James, F., Starkey, G., D'Costa, R., Gordon, C.L. and Wicks, I.P. (2022), mTOR inhibition prevents coronary artery remodeling in a murine model of Kawasaki disease. Arthritis Rheumatol. Accepted Author Manuscript. https://doi.org/10.1002/art.42340
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