Molecular Psychiatry：肝素治疗与阿尔茨海默病痴呆诊断延迟的关系：基于美国两大健康系统电子健康记录的研究

近年来的研究表明，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）与阿尔茨海默病（AD）的易感性、保护作用及潜在治疗和预防方法密切相关。HSPG参与多种细胞表面蛋白质的结合，可能影响APOE基因的风险表达以及与AD相关的病理机制。肝素作为一种高硫化形式的HSPG，广泛应用于抗凝治疗，已有研究表明肝素可能通过抑制APOE与HSPG的结合，从而在AD发病机制中发挥潜在的保护作用。因此，本研究旨在探讨肝素治疗是否与AD痴呆的延迟诊断相关。

本研究基于两大美国健康系统——纽约的Mount Sinai健康系统（MSHS）和哥伦比亚大学医学中心（CUMC）的电子健康记录（EHR）数据，采用回顾性队列研究设计。研究对象为至少65岁，并且在观察期内至少有5年健康记录的患者。分析的主要变量是患者是否在AD痴呆诊断前接受过肝素治疗，以及患者的AD诊断年龄。研究将患者分为两组：一组在AD诊断前接受过肝素治疗，另一组则未接受肝素治疗。研究控制了年龄、性别、合并症及住院次数等混杂因素，并使用Cox比例风险模型进行生存分析，以评估肝素治疗与AD诊断延迟之间的关联。

研究首先在MSHS数据集中进行了分析，纳入了15,183名AD患者，其中24.7%的患者在AD诊断前接受过肝素治疗。结果显示，与未接受肝素治疗的患者相比，接受肝素治疗的患者AD诊断年龄平均延迟了1.0年（P < 0.001）。进一步的多变量Cox回归分析确认，肝素治疗与AD诊断延迟显著相关，调整后的风险比为0.60（P < 5.2e−149），表明肝素治疗可能具有保护作用。性别分层分析显示，女性和男性中均观察到类似的保护效应，女性的风险比为0.57（P < 1.0e−105），男性为0.64（P < 1.8e−47）。

随后，研究在CUMC数据集中进行了相同的分析，共纳入了6207名AD患者，其中51.5%的患者在AD诊断前接受了肝素治疗。结果与MSHS数据集一致，肝素治疗的患者AD诊断年龄平均延迟了1.8年（P < 0.001），多变量Cox回归分析的调整后风险比为0.69（P < 2.2e−6），再次验证了肝素治疗与AD诊断延迟的关联。性别分层分析结果与MSHS数据集类似，女性风险比为0.63（P < 9.5e−40），男性为0.76（P < 6.3e−11）。

图1.研究选择流程图

本研究表明，肝素治疗与AD痴呆的延迟诊断显著相关。研究提出了肝素可能通过与APOE竞争性结合HSPG，从而阻止APOE对HSPG的结合，进而在AD病理进程中发挥潜在的保护作用。此前的研究已证明，APOE基因变异与HSPG的结合亲和力不同，APOE4型对AD的易感性最高，而APOE2型则表现出保护作用。肝素作为一种高硫化HSPG，可能通过阻断APOE的结合途径，对AD的发生发展产生影响。

虽然本研究结果提示肝素可能对AD有保护作用，但也存在一些限制。首先，作为一项基于电子健康记录的回顾性研究，研究无法明确肝素与AD诊断延迟之间的因果关系。其次，研究无法控制一些潜在的混杂因素，如患者的APOE基因型状态、教育水平及社会经济状况，这些因素可能对AD的发病风险产生影响。此外，肝素的使用频率、剂量及不同类型肝素（如低分子量肝素与未分级肝素）对AD的影响尚未在本研究中充分探讨。

尽管如此，本研究仍然具有重要意义。首先，研究结果在两个独立的健康系统中得到了验证，提示肝素治疗与AD痴呆延迟诊断的关联具有一定的稳定性和可重复性。其次，本研究为未来针对肝素类药物或HSPG靶向治疗AD提供了理论依据。未来的研究可以进一步探讨肝素对AD发病机制的具体影响，并在临床试验中验证其潜在的治疗和预防价值。

图2. 肝素治疗与AD诊断延迟的Kaplan-Meier生存曲线

本研究首次在两大健康系统的电子健康记录数据中证实了肝素治疗与AD痴呆延迟诊断的显著关联。尽管研究不能明确肝素对AD的直接保护作用，但结果提示肝素及其类似物可能成为未来AD治疗和预防的新方向。未来需要更多的研究，包括基因型分析、剂量反应研究及肝素在AD模型中的作用机制探讨，以进一步验证这些发现并推动AD的早期干预和治疗进展。

文献出处：
Readhead B, Klang E, Gisladottir U, et al. Heparin treatment is associated with a delayed diagnosis of Alzheimer’s dementia in electronic health records from two large United States health systems. Mol Psychiatry. 2024; https://doi.org/10.1038/s41380-024-02757-5.