Adv Sci：空军军医大学李积彬/杨红研究发现线粒体衍生肽MOTS-c可抑制卵巢癌进展

线粒体-核通讯在维持细胞稳态中起着至关重要的作用。MOTS-c是一种源自线粒体DNA的12S rRNA的短肽，被认为是一种逆行线粒体信号。尽管最近的临床研究表明MOTS-c与人类癌症之间可能存在联系，但MOTS-c在肿瘤发生中的作用尚未得到研究。

2024年9月25日，空军军医大学李积彬及杨红共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Mitochondrial-Derived Peptide MOTS-c Suppresses Ovarian Cancer Progression by Attenuating USP7-Mediated LARS1 Deubiquitination”的研究论文。该研究发现卵巢癌(OC)患者血清和肿瘤组织中的MOTS-c水平降低，这与患者预后不良有关。

外源性MOTS-c抑制OC细胞的增殖、迁移和侵袭，并诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。从机制上讲，MOTS-c与LARS1相互作用并促进其泛素化和蛋白酶体降解。此外，USP7被鉴定为LARS1的去泛素化酶，而MOTS-c可通过与USP7竞争结合LARS1来减弱USP7介导的LARS1去泛素化。此外，研究发现LARS1在OC中增加并发挥重要的致癌功能。更重要的是，MOTS-c对OC生长表现出明显的抗肿瘤作用，且在体内没有全身毒性。总之，这项研究揭示了MOTS-c在OC中的重要作用，并为MOTS-c作为治疗这种恶性肿瘤的治疗靶点提供了可能性。

卵巢癌（OC）是最致命的妇科恶性肿瘤，2020年全球新诊断病例314000例，同年死亡病例207000例。尽管通过手术和化疗，OC患者实现了暂时的临床缓解，但可用的治疗选择仍然有限，特别是对于那些面临肿瘤复发和对化疗药物耐药的患者。因此，OC患者的总体生存率在过去三十年中并未显着提高。只有30.8％的晚期OC患者能存活5年。因此，迫切需要寻找新的抗肿瘤靶点及其治疗剂来延长OC患者的生存期。

线粒体是生物能量和生物合成的细胞器。癌细胞通过重新编程线粒体代谢来维持其增殖，为脂质、核酸和蛋白质的合成提供原料。此外，线粒体也是细胞内通讯和信号转导的重要枢纽。在代谢压力下，线粒体通过产生各种逆行信号来改变核基因表达，从而帮助细胞适应受损的稳态状态。线粒体-核通讯的参与在肿瘤细胞中很常见。因此，针对这些线粒体逆行信号（线粒体ROS、致癌代谢物、线粒体钙等）是目前一种有前途的抗癌策略。

MOTS-c在OC中降低，其下调与患者生存率较低有关。（图源自Advanced Science ）

近来，MOTS-c被认为是参与线粒体逆行信号调节的关键因子，MOTS-c是由线粒体12SrRNA编码的16个氨基酸组成的线粒体衍生肽。当代谢应激时，MOTS-c易位到细胞核并与转录因子NRF2结合，参与调节核基因表达和维持细胞稳态。最近有报道称，乙肝病毒相关肝细胞癌患者的MOTS-c水平降低，外源性MOTS-c治疗通过促进线粒体融合抑制乙肝病毒DNA复制，从而保护肝功能。此外，肺癌患者在放射治疗后发现MOTS-c水平显著升高。此外，MOTS-c与患前列腺癌和乳腺癌的可能性有关，且因种族而异。所有这些研究表明MOTS-c与肿瘤发展之间可能存在联系。然而，MOTS-c在人类癌症（包括OC）中的生物学功能仍未得到充分探索。

本研究发现OC中的MOTS-c水平降低，且低MOTS-c表达与不良预后相关，这表明MOTS-c在OC的发展中可能发挥重要作用。外源性MOTS-c能够抑制体内和体外肿瘤生长。从机制上讲，MOTS-c与LARS1相互作用并促进其泛素化和蛋白酶体降解。进一步的研究表明，USP7充当了LARS1的去泛素化酶和稳定剂，而MOTS-c通过与USP7竞争结合LARS1来减弱USP7介导的LARS1去泛素化，从而导致其降解。此外，作者发现LARS1在OC中表达显著增加，并具有重要的致癌功能。总体而言，作者的研究结果为OC治疗提供了新的选择。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202405620