NEJM：Solanezumab使命结束，未能改善临床前阿尔茨海默病患者认知障碍
2023-07-17 MedSci原创 MedSci原创
阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是一种严重的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调
阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是一种严重的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。目前，全球约有5000万人罹患阿尔兹海默症。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔兹海默症的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔兹海默症患者将增加至1.5亿以上。
令人遗憾的是，阿尔兹海默症的病因复杂，科学界至今仍未破译阿尔兹海默症发病的具体机制，主流观点认为病因是β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白沉积造成神经元大量死亡。
礼来公司开发的靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的阿尔茨海默症药物试验solanezumab在2016年宣布失败，这项研究名为A4研究。详细见：礼来表示没有计划重新审查其阿兹海默氏药物索拉珠单抗已经失败的III期临床实验
不过这项研究一直持续进行了随访。近日在NEJM上公布了最终结果。虽然solanezumab能减少淀粉样沉积，但是确实无法改善临床前阿尔茨海默病的认知障碍。
共有 1169 人接受了随机分组：578 人被分配到 solanezumab 组，591 人被分配到安慰剂组。 参与者的平均年龄为 72 岁，大约 60% 是女性，75% 有痴呆症家族史。 240周时，solanezumab组PACC评分的平均变化为-1.43，安慰剂组为-1.13（差异，-0.30；95%置信区间，-0.82至0.22；P=0.26）。 solanezumab 组脑 PET 中的淀粉样蛋白水平平均增加 11.6 个 centiloids，安慰剂组增加 19.3 个 centiloids。 每组中不到 1% 的参与者出现淀粉样蛋白相关影像学异常 (ARIA) 伴水肿。 solanezumab 组中 29.2% 的参与者出现 ARIA 伴微出血或含铁血黄素沉着症，而安慰剂组中这一比例为 32.8%。
这次结果充分表明了 solanezumab 于 2013 年开始的一项对患者进行了长期随访的试验最近宣布并未显示对患者有任何获益，意味着solanezumab的终结。
不过，礼来另一款产品donanemab在阿尔茨海默病的TRAILBLAZER-ALZ 2（NCT04437511）3期试验中达到了主要终点和所有次要终点。在晚期试验中，该药物显著减缓了早期症状性阿尔茨海默病患者的认知和功能衰退。
TRAILBLAZER-ALZ 2是一项随机、双盲、安慰剂对照试验。其目的是评估donanemab在1736名年龄在60至85岁患有早期症状性阿尔茨海默病（包括轻度认知障碍或轻度痴呆，并存在确诊的阿尔茨海默病神经病理学）的成人中的疗效和安全性。
在试验中，患者在达到预定的淀粉样斑块清除水平后，则完成了donanemab的治疗过程。
该研究的主要终点是综合阿尔茨海默病评定量表(iADRS)从初始到18个月的变化。据礼来称，iADRS衡量日常生活活动和认知，如财务管理、驾驶车辆、兴趣爱好以及讨论时事。
次要终点包括认知和功能衰退，该药物在统计学上具有高度实质性的临床益处。
在主要分析人群中，iADRS的主要终点表明衰退速度减慢了35%，而临床痴呆评分箱（CDR-SB）的关键次要终点表明在18个月内衰退速度减慢了36%。详细见：３期临床试验证实：Donanemab 可显著减缓早期阿尔茨海默病患者的认知和功能下降
此外，额外的预先指定的二次分析显示，47%的接受donanemab治疗的患者在一年时CDR-SB没有下降。
此外，TRAILBLAZER-ALZ 2试验显示，使用donanemab的受试者在18个月时进行日常生活活动的能力下降减少40%。与安慰剂相比，患者进入疾病下一阶段的风险也降低了39%。
在安全性方面，donanemab具有同类药物的已知并发症发生率——淀粉样蛋白相关的影像学异常(ARIA)、脑肿胀和出血等事件。在24%接受治疗的患者中观察到脑肿胀，而在31.4%的患者中报告有出血并发症。礼来表示，该研究中，严重ARIA的发生率为1.6%，包括3例死亡。
这些初步研究结果尚未经过外部专家的评审。礼来公司计划在今年7月的阿尔茨海默病协会国际会议上公布完整的研究结果，并正在寻求美国FDA对该药物的批准。
礼来公司首席科学官 Daniel Skovronsky博士表示对这项研究结果充满信心，这是阿尔茨海默氏病的第一个晚期研究，在初步分析中就达到了其主要终点。Donanemab单抗有可能成为阿尔茨海默氏病的非常重要的治疗方法。
原始出处：
Trial of Solanezumab in Preclinical Alzheimer’s Disease，NEJM，DOI: 10.1056/NEJMoa2305032
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