Diabetes:莫立司他——挽救糖尿病心脏病缺氧反应并逆转代谢功能障碍的探索!
2021-11-15 MedSci原创 MedSci原创
molidustat可能是进一步探索糖尿病心脏中HIF1a激活的临床可转译性的有效化合物。
心血管疾病是糖尿病死亡的主要原因,即使有最佳管理的风险因素(血糖、血压、胆固醇),T2D患者患心血管疾病的风险仍增加21%。因此,对糖尿病心脏的新疗法的需求尚未得到满足。Molidustat(莫立司他)是一种口服生物利用度高的PHD抑制剂,可成功稳定缺氧诱导因子(HIF-1a),正在进行III期临床试验。在癌细胞中,molidustat可以稳定HIF1a并诱导参与血管生成和红细胞生成的下游靶点,那么它对心脏是否有益呢?本研究证明了莫立司他可以改善糖尿病患者的心脏代谢和HIF信号,从而改善缺血后心脏的恢复。
研究者将健康人诱导多能干细胞(hiPSC)系IMR90和M180在基质涂层板上mTeSR1培养基中培养,用ReLeSR分离。然后将细胞转移到还原生长因子(RF)-基质涂膜板上分化为hiPSC-derived心肌细胞(hiPSC-CM)。用添加1% B27 -胰岛素(Gibco)和6 μmol/L CHIR99201 (Tocris Bioscience)的RPMI培养基(RPMI培养基[Gibco])于第0天开始分化。第3天,在分化培养基中添加2.5 μmol/L的Wnt-C59 (Tocris Bioscience)。第11天和第13天采用葡萄糖消耗法,将培养基改为无糖RPMI,加入1% B27 -胰岛素。hiPSC-CM从第16天开始成熟,将细胞复制到nf -基质包膜板上,并在含5 mmol/L葡萄糖和0.4 mmol/L与BSA结合的油酸的DMEM中培养1周。
最后的实验结果表明2型糖尿病(T2D)损害缺氧诱导因子(HIF)1a被激活,HIF是一种主要的转录因子,可促进细胞对缺氧的适应。在T2D心肌梗死后观察到,HIF1a激活减少导致缺血后重塑受损。Molidustat是一种HIF稳定剂,目前正在进行临床试验,用于治疗与慢性肾病相关的肾性贫血;然而,它可能提供一种在T2D心脏中药理学激活HIF1a的途径。
Molidustat稳定了人类心肌细胞中的HIF1a信号和下游代谢适应
在人类心肌细胞中,molidustat稳定HIF1a和下游HIF靶基因,促进无氧葡萄糖代谢。在缺氧条件下,胰岛素抵抗减弱了HIF1a的激活和下游信号传导,但这被莫利度司他逆转。在T2D大鼠中,口服molidustat可挽救T2D引起的心脏代谢功能障碍,促进糖代谢和线粒体功能,同时抑制脂肪酸氧化和脂质积累。这对缺血后心脏功能产生了有益影响,莫利杜司他治疗逆转了T2D心脏收缩恢复受损。
总之,药物稳定HIF1a可以克服胰岛素抵抗引起的迟钝缺氧反应。在体内,这纠正了糖尿病心脏的异常代谢表型和受损的缺血后恢复。因此,molidustat可能是进一步探索糖尿病心脏中HIF1a激活的临床可转译性的有效化合物。
Activation of HIF1α Rescues the Hypoxic Response and Reverses Metabolic Dysfunction in the Diabetic Heart.版权声明:
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