病例分享 | 疑难病例：胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNET）1例

病史介绍

男，15岁，发作性右侧肢体抽搐1年，当地医院头颅MRI示左侧额顶叶多发占位病变，急诊入住我院。既往体健。查体无明显的神经系统阳性体征。

辅助检查

CT显示：

左侧额顶叶、左侧侧脑室旁及丘脑多发不规则的低密度影伴左侧额顶叶内钙化灶；

MRI显示：

左侧额顶叶、左侧侧脑室旁及丘脑多发异常信号，考虑低级别胶质瘤？请结合临床。双侧上颌窦炎性病变。

大体所见

左额顶叶肿物：

送检碎组织一堆，总体积8*2*0.3cm，灰红、灰黄、质软，全取。

镜下形态

镜下见特征性的多结节状的胶质神经元成份：即形态一致的少突胶质细胞样细胞呈弥漫性或条索状分布，形成微囊样结构，囊腔内可见嗜碱性的疏松黏液样基质，其内可见呈“浮蛙样”的神经元；还可见少突胶质细胞样细胞结节样增生，核圆形深染，可见核周空晕，形态上类似少突胶质细胞瘤；间质见“鸡爪样”分支血管，未见核分裂及坏死；

低倍镜下可见胞浆透亮的肿瘤细胞，周边见“鸡爪样”血管，形似少突胶质细胞瘤样细胞形态；肿瘤细胞条索状或束状排列；

高倍镜下可见黏液形成，黏液湖里或边缘可见单个核大的神经元细胞；未见明确核分裂及坏死。

免疫组化结果

CK（-）、Vim（+）、GFAP（小胶质细胞-，周围胶质细胞+）、Oligo-2（小胶质细胞+）、S-100（+）、CD34（血管+）、 NeuN（漂浮的神经元+）、IDH1（-）、ATRX（+）、LCA（-）、Ki-67（+＜3%）。

分子检测

FISH检测：

1p36和19q13均未缺失；

DNA sanger测序：

IDH1-R132、IDH2-R140、 IDH2-R172均未见突变；

图1示GFAP：小的少突胶质细胞样细胞和神经元阴性，反应性胶质细胞阳性；

图2示：Oligo-2肿瘤细胞阳性表达

图3示：S-100肿瘤细胞阳性表达

图4示：Ki-67增殖指数较低（+＜3%）

图5示：NeuN阳性示漂浮的神经元

病理诊断：

省医学会/医师协会疑难病理会诊中心结果：

（左额顶叶肿物）低级别胶质细胞瘤，倾向胚胎发育不良性神经上皮肿瘤。

讨 论

定义：

发生在儿童和年轻人大脑皮层的胶质神经元肿瘤，其特征是可伴有胶质结节的病理性胶质神经元成份，该病与FGFR1激活突变有关（CNS WHO 1级）。

ICD-O编码：9413/0

临床特征

DNET临床上较为罕见，患者大多是儿童和年轻人，男性居多，约90%患者的年龄＜20岁；临床上长期有难治性癫痫发作史或其他相应累及部位的症状，药物控制可能不理想，多20岁之前癫痫发病，病程较长。癫痫发作的控制高度依赖于肿瘤的完全切除，肿瘤卫星病变的存在也会对癫痫发作的结果产生负面影响。肿瘤发病位置位于幕上大脑半球皮质任何部位，颞叶居多（占67.3%），其他部位如额叶（占约16.3%）、海马、深部核团、脑干、小脑等也有相应的该病报道。该病还可以多灶发生。

影像学特征 

MRI检查示病灶主要局限于皮质或皮质下，T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，边界清晰，呈囊状或脑回样，肿瘤周围无水肿及占位效应，增强扫描多数病例无明显强化，极少数有环状强化。少部分有钙化。有的病例表现为瘤内分隔和三角征。

病理特征  

1.大体特点

肿瘤切面多呈多结节状，直径大小不一，几毫米到几厘米，部分可见囊性变、钙化及出血，比例不同。

2.镜下表现：

DNET特征性的是特定的胶质神经元成份（specific glioneuronal element,SGE）即由小的少突胶质细胞样细胞（OLC）排列的轴突束，散在的神经元似乎漂浮在黏液样基质中（浮蛙神经元）。部分可多结节皮质内生长模式，肿瘤细胞绸带样，形成微囊样结构，间质粘液样变性。OLC的形态较为一致，胞体小，核圆形或椭圆形，核周有空晕，胞质较少，呈“鱼眼征”。局灶可见砂粒体样钙化。可分为3个组织学亚型：（1）简单型DNET：结节区域由经典的“胶质神经元成份”组成；（2）复杂型DNET：除了经典的“胶质神经元成份”外，还可以见其他特征，包括皮质发育不良；（3）非特异型DNET：目前该型有争议，缺乏DNET经典的组织学特征，且与其他胶质瘤或胶质神经元肿瘤重叠，诊断基于临床、影像学特征及生物学行为等。在DNET复发的病例中还可以“肾小球样”血管内皮增生，无肿瘤性坏死，嗜酸性颗粒小体偶尔出现，边缘可见局灶皮质发育不良表现。间变性转化很罕见。

3.免疫表型：

S-100（少突胶质细胞样细胞+），Oligo-2（+），GFAP（少突胶质细胞样细胞-或罕见+，周围胶质细胞+），漂浮的神经元MAP2、SyN和NeuN通常（+），P53野生型表达，肿瘤细胞ATRX（+），IDH1（-），Ki-67增殖指数较低（约1%）。

4.分子遗传学：

在约40%-80%的DNET病例中发生FGFR1基因改变，机制主要包括单个核苷酸变异、TKD重复与融合；在约50%DNET病例也可以检测到BRAF V600E的突变。在少数病例中检测到PDGFRA和NF1基因突变。FGFR基因的改变可导致FGFR1磷酸化，从而上调MAPK和PI3K信号通路。FGFR1的活性与抑制少突胶质细胞前体分化相关。另文献报道在DNET病例中也发现了FGFR2::ZCCHC24融合。

无IDH或组蛋白H3的突变，无1p19q的双缺失及TP53突变，也有个别文献报道1p19q的杂合性缺失和TERT启动子突变。

5.治疗与预后

DNET属于良性肿瘤，外科手术切除效果好，预后良好,无需放疗和化疗，需密切随访，但也有恶性转化的罕见病例报道。

鉴别诊断  

1.毛细胞星形细胞瘤（PA）：是儿童最常见的胶质瘤，无性别差异，肿瘤多位于小脑和大脑中线部位（下丘脑、脑干、脊髓等）。影像学上典型的PA是囊肿样肿块伴增强的附壁结节。组织学上呈双相模式[在小脑中较为常见]：含Rosenthal纤维的致密区和伴有微囊的疏松区及嗜酸性颗粒小体；然而PA经常表现出广泛的组织学模式，也可以见到明显的血管内皮增生、核增大深染，罕见核分裂。但PA可以发生间变特征，若具有特定DNA甲基化谱的应归为HGAP。分子遗传学：编码参与MAPK信号通路蛋白基因突变，最常见是BRAF::KIAA1549基因融合。

2.少突胶质细胞瘤：主要位于成人大脑半球，起源于少突胶质细胞，是弥漫性浸润性胶质瘤，组织学上核圆、体积大小一致，细胞突起少、胞浆透亮（煎蛋样外观）和分枝状血管（鸡爪样血管）。间变特征有：细胞密度高，细胞异型性，核分裂像增多，血管明显增生、栅栏状坏死。分子遗传上有IDH1/2的突变伴1p和19q的双缺失；分为WHO 2级和3级，当CDKN2A/B的纯合性缺失时应为WHO 3级肿瘤。

3.节细胞胶质瘤（GG）：一种分化良好、生长缓慢的胶质神经元肿瘤，由肿瘤性神经节和胶质细胞共同构成，其分子特征为引起MAPK通路激活的基因改变[CNS WHO 1级]。GG是最常见的癫痫相关肿瘤（占约40%）；胶质成份发生间变时可诊断WHO 3级，目前没有统一的诊断标准，可能类似高级别星形细胞瘤；文献报道的WHO 3级分子改变：TERT突变、TP53突变、ATRX缺失。但是，WHO 1和3级均可以检测到 H3K27M突变，因此，H3K27M突变不是WHO 4级DMG特有的。此外，个别病例也可以检测到BRAF-KIAA1549基因融合。

4.粘液样胶质神经元肿瘤（MGRT）：是新定义的一种低级别胶质神经元肿瘤，相对罕见，迄今文献报道不足100例。通常位于透明隔，偶见脑室，曾被称为：透明隔区的DNT样肿瘤或脑室内DNT样肿瘤；但无BRAF和FGFR1的基因改变，存在特征性的PDGFRA突变。组织学形态为少突胶质细胞样肿瘤细胞分布于黏液样/富含黏蛋白的间质中，有时可见“漂浮”的神经元、神经细胞“菊形团”和（或）围血管神经毡结构。个别病例可见毛细胞样特征、嗜酸性颗粒小体等。临床进程缓慢，相当于 CNS WHO 1级。

5.节细胞瘤：组织学上大的、明显的神经元细胞，双核、胞质气球样变或空泡化，常常不规则聚集，背景为粗糙的神经纤维，需除外其他的具有神经节细胞分化的神经上皮肿瘤；

6.菊形团形成的胶质神经元肿瘤（RGNT）：为一种罕见的、生长缓慢的中枢神经系统肿瘤，第5版CNS WHO分类，属于WHO1级。好发年龄为12〜59岁（平均33岁），男:女=4:7。发生于中线结构，常位于第四脑室和/或中脑导水管,并可侵犯临近的脑干、小脑蚓部、四叠体、松果体或丘脑。组织学两种截然不同成份：一是均匀的神经细胞形成的菊形团或血管周围假菊形团；另一种为胶质性质、有毛样或少突样细胞；分子：FGFR1突变，经常同时发生PIK3CA和/或NF1突变；组织学可以与DNET区别分开。

7.脑室外神经细胞瘤（EVN）：由少突胶质细胞样细胞(oligodendroglia-like cells,OLC)组成,易见神经节样细胞，未见无核纤维岛，无核分裂，坏死及血管内皮增生。免疫组化NeuN、NF和SyN弥漫阳性，少量GFAP阳性，Ki-67增殖指数极低。发病部位、免疫组化可以与DNET鉴别。

8.年轻人多形性低级别神经上皮肿瘤（PLNTY）：可以呈少突样形态，核多形性，血管丰富、血管壁玻璃样变性及钙化常见，但CD34免疫组化肿瘤细胞呈弥漫性阳性（几乎总是），周围阳性分枝状神经元；

*本文（包括图片）均为作者投稿， 仅供行业交流学习用，不作为医疗诊断依据。

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