Science：人类寿命是否有极限？从癌细胞的进化之路看如何逆转衰老

健康长寿一直是人类追求的目标，古代有“长生不老仙丹”之说，现代宣称能“延年益寿”的保健药品也是层出不穷。延长寿命究竟只是人们对控制生命长度的美好憧憬，还是有据可依呢？

正常人细胞在分裂过程中，DNA的复制不能够复制其最末端的一小段序列，导致细胞每次分裂后，DNA就会缩短一些，此即“染色体末端缩隐“。正常情况下，人体细胞在平均分裂 40-60 次后开始凋亡，此即为“海夫利克极限”（Hayflick Limit）。基于大部分体细胞分裂上限是 50 次，每 2-3 年分裂一次，所以海夫利克认为人类的理论寿命上限是 150 年。

然而，癌细胞却能够突破这个极限，我们在实验室常用的Hela细胞，从1951年开始，已经增殖了25000代，人类需要大约75万年的时间才能繁衍这么多代。为什么Hela细胞能够永生？起初人们并不清楚Hela细胞能够无限繁殖的原因，直到Jack Szostak、Elizabeth Blackburn、Carol Greider 三位科学家一起揭示了端粒和端粒酶保护染色体的机制，并在2009年获得诺贝尔生理学奖。

端粒（Telomere）是存在于真核细胞线状染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体，作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。端粒DNA由简单的DNA高度重复序列组成，DNA分子每次分裂复制，端粒就缩短一点，一旦端粒消耗殆尽，细胞将会立即激活凋亡机制而走向凋亡。所以端粒的长度反映着细胞的复制史及复制潜能，被称作细胞寿命的“时钟”。端粒酶是一种由催化蛋白和RNA模板组成的酶，可合成染色体末端的重复DNA（端粒），赋予细胞复制的永生性。

在1998年，一项里程碑式的研究表明，人端粒酶逆转录酶（human telomerase reverse transcriptase, hTERT）表达增强可以赋予人原代细胞无限复制的潜力，这些细胞包括成纤维细胞、视网膜色素上皮细胞和血管内皮细胞，这些细胞在培养过程中始终保持正常的核型且没有出现恶性增殖的现象。

同时，研究发现端粒上的相关蛋白（shelterin protein）TPP1等将端粒酶招募至端粒末端，并触发端粒酶的高活性状态，完成端粒DNA的连续合成。从端粒酶的招募到端粒的延伸，全部过程都需要端粒酶内部组分及其他互作蛋白的紧密配合，任何微小的变化都可能使这个过程无法顺利实现，进而引发各种遗传性疾病甚至死亡，因此该过程的结构基础与分子机制，始终是端粒酶领域的研究热点。

近日，匹茨堡大学和加州大学圣克鲁兹分校的研究人员合作在Science杂志发表题为“TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma”的研究文章，发现编码TPP1基因的ACD启动子突变与TERT启动子突变共同发生，从而维持黑色素瘤细胞中的端粒长度，帮助癌细胞实现永生。

黑色素瘤细胞具有惊人的长端粒，在黑色素瘤中，TERT启动子的体细胞突变是一种常见的机制，大约75%的黑色素瘤中含有TERT基因启动子突变，这种突变能激活端粒酶的产生并增加端粒酶活性。然而在黑色素细胞中突变TERT基因时，并不会出现像黑色素瘤患者的肿瘤细胞中观察到的那么长的端粒，因此研究人员很自然地想到了有别的基因协同参与了这个过程。

研究人员检测了来自国际癌症基因组联盟ICGC中黑色素瘤中端粒相关基因的体细胞突变，通过对749个黑色素瘤样本进行分析，发现编码TPP1基因的ACD保守区域内存在反复出现的体细胞变异，该基因与典型的启动子相关的组蛋白标记共定位。

通过对突变区域的基序分析，作者们发现这一突变会造成一个新的TFIID结合位点，该位点与注释的TPP1 mRNA转录起始位点是共定位的。另外，作者们从广泛的癌症基因表达数据库中发现TPP1上调表达，并且同时存在高频率的TERT启动子突变。随后，研究人员证实TPP1启动子突变后会被ETS（E-twenty-six）转录因子激活，从而促进TPP1的表达，这与已知的TERT的突变惊人地相似。

随后，当研究人员把经过突变的TPP1和TERT一起表达在细胞中时，他们发现，在两种突变蛋白的协同合作下，端粒显著延长，就像黑色素瘤中常见到的那样。最后，作者们想知道TERT与TPP1启动子共同突变在癌症中出现的概率。在深度测序的皮肤黑色素瘤数据库中，作者们对139个样本进行了TERT和TPP1启动子变体的评估，发现除一例外，在所有病例中均发现TERT和TPP1启动子变体同时存在。因此，TPP1启动子区域的突变应该就是与TERT启动突变合作导致黑色素瘤永生的原因。

总结与展望

新的研究发现TERT启动子区域突变与TPP1启动子突变协同作用促进黑色素瘤端粒的维持，从而导致黑色素瘤细胞的永生，这一对于端粒和端粒酶的研究不仅能为我们提供肿瘤治疗的新思路，也是寿命延长研究史上一次重要的进步，为保持基因型不变的前提下，成功延长生物体的寿命的研究提供了具有参考价值的方法和思路，也为人类对健康长寿的不懈追求指明了方向。

文献链接：http://doi.org/10.1126/science.abq0607