藏红花素:抑郁症的新克星!南京中医药大学陈刚团队揭示其抗抑郁奥秘

2024-04-24 梅斯循证中医药 MedSci原创

论文探讨了AHN和Wnt/b-连环蛋白在藏红花素抗抑郁作用中的作用。

抑郁症(MDD)作为一种全球性疾病,对社会和经济造成了沉重负担。MDD不仅侵害患者的身体健康,更对其生活质量产生深远影响,甚至可能引发自杀倾向。目前,尽管单胺类抗抑郁药已被广泛应用,但其疗效缓慢、反应率低且伴随明显的副作用,限制了其在临床治疗中的广泛应用。同时,其他如睡眠剥夺和小剂量氯胺酮等快速起效的抗抑郁疗法,也存在持续时间短、副作用严重等问题。因此,迫切需要研发更高效、更安全的抗抑郁药物以满足临床治疗需求。

经大量研究证实,成人海马区神经发生(AHN),即海马体中神经干细胞分化成新神经元的过程,对抑郁症的发生具有重要影响。同时,研究还表明,Wnt/β-catenin通路在调节海马神经发生方面发挥着关键作用。藏红花素,作为一种具有显著抗抑郁效果的天然类胡萝卜素,其在神经发生及抗抑郁机制方面的研究仍需深入探讨。

日前,一篇名为“A natural carotenoid crocin exerts antidepressant action by promoting adult hippocampal neurogenesis through Wnt/b-catenin signaling”的论文探讨了AHN和Wnt/b-连环蛋白在藏红花素抗抑郁作用中的作用。

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图1 论文首页

藏红花素有抗抑郁作用,但对性功能无影响

为了证实藏红花素具有抗抑郁作用,研究过程中对雄性C57BL/6小鼠进行了灌胃给药,剂量分别为藏红花素(12.5或25mg/kg,口服)和氟西汀(20  mg/kg,注射),其中,氟西汀作为阳性对照。经过两周的处理,结果显示,藏红花素组小鼠的不动持续时间显著缩短(图2A),但对中心停留时间和总距离无显著影响(图2B和C)。这表明藏红花素的抗抑郁作用与其对运动活动的影响无关

此外,研究通过检测雄性小鼠的交配持续时间、交配次数和交配潜伏期,以评估氟西汀或藏红花素处理对小鼠性功能的影响。实验结果显示,氟西汀治疗导致小鼠性功能明显下降(图2D-F),而藏红花素治疗对小鼠的发情周期无显著影响,说明藏红花素在性功能方面的不良反应较氟西汀较小

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图2 藏红花素可以减轻类似抑郁的行为,而不会对性行为产生不良影响

藏红花素对成年海马的神经发生和突触可塑性的影响

通过Sholl分析DCX,研究了藏红花素对未成熟神经元树突状形态的影响+/BrdU+具有第三级树突的细胞(图3A-B ) 。DCX的总数+/BrdU+计算每组中这些细胞的细胞数、交点数和树突状长度。经藏红花素治疗后(图3C-E),DCX的总数+/BrdU+细胞总数、交叉数和树突状长度显著增加。研究者还研究了藏红花素是否对神经可塑性有影响,而神经可塑性可能在功能上整合到局部电路中(图3F-H),藏红花素处理较对照组显著增加了脊柱密度,在最后10个min内,藏红花素组的fEPSP斜率明显大于对照组。综上所述,这些结果表明,藏红花素能够促进年轻神经元的成熟,并导致局部回路的重新调整,导致长期增强(LTP)诱导增加,突触传递增强

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图3 藏红花素增强了成年海马的神经发生和突触可塑性

藏红花素对NSCs体外增殖和分化的影响

此外,研究者探讨了藏红花素对神经干细胞体外分化和增殖的作用。将原代培养的小鼠神经干细胞分别用2mM和5mM藏红花素处理一周,通过Ki67和DCX免疫荧光染色法检测其对神经干细胞体外分化和增殖的影响。结果显示,经藏红花素处理后,Ki67阳性细胞百分比显著提高(图4A、4D)。同时,在藏红花素的干预下,NeuN+/DCX-细胞的百分比明显上升(图4B、4E)。通过Sholl分析测量树突棘形态(图4C),发现藏红花素能增加分化后树枝的长度和分支数(图4F、4G)。因此,研究证实藏红花素具有促进原代神经干细胞增殖和分化的作用

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图4 藏红花素对体外神经干细胞分化和增殖的影响

藏红花素对CUMS诱导小鼠抑郁样行为和成年海马神经发生的影响

研究采用慢性不可预测轻度应激(CUMS)来作为模拟应激诱导的抑郁状态的实验模型(图5A)。在CUMS模型中,研究者探讨了藏红花素的抗抑郁作用。经过连续4周的暴露实验,通过蔗糖偏好实验(SPT)验证了抑郁模型的成功建立。研究结果显示,藏红花素能够显著增加小鼠的体重,减轻快感缺失反应,并缩短其不动时间(图5B-E)。

在神经发生方面,藏红花素与氟西汀均能促使Ki67+、BrdU+细胞、NeuN+/DCX+/BrdU+细胞数量以及NeuN+/DCX-/BrdU+细胞数量的增加(图5F-I)。相较于模型组,氟西汀治疗组小鼠的血清p-β-acatenin水平降低,Wnt3a水平上升,而p-GSK3β水平无显著变化(图5J-M)。这表明藏红花素对CUMS小鼠Wnt/β-catenin通路具有激活作用

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图5 藏红花素对CUMS诱导小鼠抑郁样行为和成年海马神经发生的影响

藏红花素通过Wnt/b-连环蛋白信号通路发挥抗抑郁作用

该研究通过抑制Wnt3a信号通路,验证了Wnt/β-catenin级联信号通路在藏红花素抗抑郁作用中的必要性。研究者采用Dkk1(Wnt/β-catenin拮抗剂)特异性地阻断Wnt/β-catenin级联,并注射BrdU,给予藏红花素(25mg/kg,i.g.)治疗(图6A-B)。在注射Dkk1后,藏红花素对小鼠TST和FST的影响,以及其对祖细胞增殖和不成熟神经元分化的促进作用均受到抑制(图6E-F)。通过Western印迹法检测Dkk1对Wnt信号转导关键蛋白p-β-catenin、β-catenin、p-GSK3β、GSK3β的影响(图6G)。结果显示,经Dkk1处理后,Wnt3a、p-GSK3β/GSK3β降低,而p-β-catenin/β-catenin上调,表明Dkk1成功阻断了由藏红花素激活的Wnt信号(图6H-J)。因此,Wnt/β-catenin通路在藏红花素调节的神经再生增强和抗抑郁作用中起着关键作用

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图6 Dkk1治疗逆转藏红花素对抑郁症状和神经发生的相关作用

结论

综上所述,藏红花素在抗抑郁作用方面的副作用较氟西汀轻微。其抗抑郁作用与小鼠海马神经发生及Wnt/b-连环蛋白级联反应激活有关。这揭示了藏红花素抗抑郁的神经元机制,并强调了神经发生的关键作用。为藏红花素在改善抑郁症治疗效果的应用提供了理论基础

参考文献:

Tao W, Ruan J, Wu R, Zhao M, Zhao T, Qi M, Yau SSY, Yao G, Zhang H, Hu Y, Chen G. A natural carotenoid crocin exerts antidepressant action by promoting adult hippocampal neurogenesis through Wnt/β-catenin signaling. J Adv Res. 2023 Jan;43:219-231

作者:梅斯循证中医药



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