图为张振馨正在进行流调
“不用列清单，你能记得要买的一些物品吗？”
“你还能回忆起几天前的谈话吗？”
“是否会记得约定、会议或约会呢？”
……
这种一问一答式的对话，偶尔还要夹杂一些动手动脑的环节，持续时间整整两个半小时。询问者是北京协和医院神经内科主任医师张振馨，被询问者是一位刚刚从国企退休的干部。
他们之间并不是普通的问诊，而是在进行“中国轻度认知损害和痴呆流行病学研究”的流行病调查。北京协和医院神经内科作为牵头单位，参与机构还有中日医院、煤炭总医院、北京医院、北医三院、天坛医院、安贞医院、火箭军总医院、华大基因等。
“通过这种入户一对一的流调，目的是探索防治阿尔茨海默氏病更有效办法。”张振馨在接受《中国科学报》记者采访时表示，阿尔茨海默氏病（简称AD）是一种慢性进行性神经退行性疾病，是一个连续统一的过程，分为临床前期（无症状但有病理改变）、轻度认知功能障碍期（前驱期）、痴呆期（痴呆期常被称为老年痴呆）。多发于60 岁以上老年人，早期多表现为记忆障碍，以近期记忆力受损为主，随着病情的进展，病人可出现分析判断理解能力、视空间能力和语言能力下降，行为异常以及日常生活不能自理等表现，给家庭和社会带来沉重的负担。
数据统计显示，2015年全球痴呆患者人数已达4680万人，其中50%~75%为AD患者。我国现有痴呆患者约为900万，其中痴呆期AD患者约有600万，已居世界第一，同时也是全球增速最快的国家/地区之一。
“但仅有少数患者得到了规范诊断。随着我国人口老龄化社会的到来，如果再没有有效的防控手段，2040年中国痴呆人数将等于世界发达国家痴呆人数的总和。”张振馨言语中有些焦急。
发病重灾区，误失诊治良机
“不少人误以为AD就是自然衰老，直到患者多次发生了‘走失’等严重情况后，家属才带其就医。”张振馨表示，不仅民众甚至连部分医师因检查方法的限制，对AD也存在认识误区。
张振馨表示，在临床采用国际标准化认知和生物标志物的测查，能够实现早期精准诊断。2015年在其门诊就诊的阿尔茨海默氏病患者中，早期检出前驱期AD和轻度AD患者的比例较高（占52.6%）。在各类痴呆中，易被误诊为AD的额颞叶萎缩的患者检出比高达21%以上。
“其实，AD是可以通过药物和非药物整合治疗，帮助患者改善认知功能。但由于有些患者往往已经出现严重的认知障碍和行为异常才去医院诊断治疗，此时已经萎缩的脑组织难以逆转。”张振馨说。
鉴于此，全世界都寄希望于将AD的“诊断窗口前移”，在患者出现轻微症状，甚至是还没有出现症状的情况下进行早期的精准的诊断，这也是国内外研究AD的大趋势，甚至可以说是唯一的出路。
而要想对AD实现早诊早治，首先应该摸清其发病机制。目前，医学界对于AD的发病机制主要有以下的学说：β淀粉样蛋白学说、tau 蛋白异常磷酸化学说、炎症假说。但尚未形成统一共识。
“重要的是要找出更多从AD无症状期过渡到前驱期再到痴呆期的特异性强、敏感性度高、反映疾病不同表型、预警疾病恶化的生物标志物。”张振馨说，目前关于AD发病风险因素研究多集中在遗传与AD痴呆期的环境因素，但忽略了更具有病因意义的AD痴呆发病前（前驱期）的环境因素。
比如AD与女性、小血管病、肿瘤和肠道细菌种群的关系。
大范围流调必不可少，受试者获益匪浅
AD如此严峻的现实情况，也引起各国政府的关注。
2011年，美国总统奥巴马就签署通过全美阿尔茨海默氏病计划法案，要求在美国开发一个全国性战略计划来解决阿尔茨海默氏病的危机并调整联邦政府工作。
目前，我国相关部门相继启动了针对AD研究的专项课题，比如国家重点研发计划“重大慢性非传染性疾病防控研究专项”课题、北京市科技计划“北京脑科学研究”课题、“中国医学科学院医学与健康科技创新工程重大协同创新项目”等。
而这些课题不约而同地都将AD作为重点研究对象，试图探索AD病因、发病机制及危险因素，以期发现和确认新的与家族性或散发性AD相关的致病或易感基因，并揭示其致病机制；研究遗传危险因素、老化和环境危险因素对AD的交互作用机制；研究这些危险因素在AD发生及进展中的作用；建立AD发病风险预测模型。但如何才能更好地实现课题的目标呢？
作为这几项承担课题的主要负责人张振馨认为，必须要将所有的课题进行统筹安排，选择一个有效且可行的办法，大范围的流调自然必不可少。
“老年疾病的流行病研究相对难度较大，尤其是样本采集更加困难。”为此，张振馨建立了以北京协和医院为核心，联合上海、西安、沈阳、重庆、武汉、苏州、杭州、福州等医院建立全国协作网络，选择固定的社区人群共5000人作为流调样本，以便回访开展进一步研究。
那么，具体的流调工作如何开展呢？张振馨认为，必须采用国际标准化的认知评估工具，对记忆力、执行功能、视空间能力及语言能力等不同认知域进行多维度的全面评估，进而进行全面评估AD相关危险因素。
为此，该团队骨干袁晶博士专程前往美国波士顿大学，学习国际最先进的认知测查法，并基于中国文化背景，进行了调整与创新，进而对于参与流调的每一名医师均进行严格培训指导，保证对老人的认知状态进行全面细致准确的评估。
值得称赞的是，此次研究与临床密切相关，不仅研究结果直接用于临床，整个研究过程服务于临床，许多医院做不到的中美专家联手进行的分子水平、神经回路与网络的高水准诊断都能在社区完成，受试者获益匪浅。
多方位寻找“标记物”
除了面对面的询问评估，流调更重要目的是对这些样本人群的血液指标、脑部影像学、基因片段进行甄别和监控，以期从中找到能作为AD早期诊断的标志物。
以血液指标为例，外泌体领域最近已成为研究的热点。北京大学第三医院病理科医生武睿告诉《中国科学报》记者，所谓的外泌体是一种直径为40~100nm的纳米级脂质包裹体结构，内部包裹了蛋白、mRNA和microRNA等物质，几乎所有类型的细胞都可能产生并释放外泌体。
相关研究已证实，在外泌体中的确发现含有与AD相关的发生突变及错误折叠的Aβ和磷酸化tau蛋白。而这就意味着，通过检测血液中的外泌体中的AD相关的标志物能够对AD做出早期预警。
可喜的是，北京大学医学部章京实验室可以在传统Aβ和tau蛋白的检测基础上，创新性地通过分离血液中的外泌体，并运用国际最新的单分子计数技术，检测外泌体中的α突触核蛋白。这势必为提高阿尔茨海默氏病的诊断和早期预警能力再添一个有力“武器”。
“不管是Aβ和tau蛋白，还是α突触核蛋白，这些物质在血液中的检测与中枢系统来源的外泌体的富集都是难点。”武睿表示，即便是准确检测到了这些蛋白物质，还需要通过大规模人群的检测和统计，建构一定的公式或模型来确定早期轻度认知障碍人群血液中相关蛋白的基准值，精确计算这些蛋白的数量、比例与AD早期发生的关系，构建轻度认知障碍的综合诊断模型。
在基因测序与检测方面，“主要通过筛查AD人群的基因突变，并与健康人群进行大数据比较，从中发现相关位点的基因，进而指导AD预防与治疗工作。”华大基因的生物信息工程师刘汉奎在接受《中国科学报》记者采访时说。
刘汉奎提醒，疾病的发生不仅仅与基因突变有关系，还受到环境、饮食等诸多因素影响。“不过，一旦在流调过程中发现有家族史的AD患者，并且有明显的遗传模式与共分离的基因突变，则可以‘回过头’再去检测这个家族其他人的遗传信息，赶在发病前进行预测与预防。”
而对流调人群进行功能核磁共振检查，目的在于通过对大脑结构影像的信息采集，探测脑部神经网络的功能状态。
“最终，我们试图从分子、基因、神经回路与网络、脑的功能与结构等层面上精准地识别无临床症状的早期患者，进而在出现脑组织损伤前进行早期预防与治疗。”张振馨期望，在相关研究机构的协同合作下，寻找出真正提升AD的防治办法，让更多的中国老人受益。
作者：张思玮
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