Molecular Therapy : 关闭EBAG9基因，增强CAR-T效果

对于患有淋巴瘤、多发性骨髓瘤或白血病的癌症患者而言，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗可能是他们战胜癌症的最后机会。通过提取患者自身的T细胞并在体外基因工程改造和扩增后回输到患者体内，这些CAR-T细胞作为一种活体药物在体内循环，识别并摧毁癌细胞。

理论上这些CAR-T细胞能够在体内长期存在并增殖，如果癌细胞再次出现，CAR-T细胞也将继续进行杀伤。但实际上，人不少患者在接受CAR-T治疗后癌症复发。

2022年4月，德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心的 Armin Rehm 团队在 JCI Insight 上发表的论文表明，抑制小鼠的EBAG9基因会导致其对癌症的免疫反应持续增强，小鼠还能够发育出更多的记忆T细胞，从而对癌症做出更好的反应。

近日，Armin Rehm 团队在 Molecular Therapy 期刊发表了题为：EBAG9-silencing exerts an immune checkpoint function without aggravating adverse effects 的研究论文。

该研究进一步验证了之前的发现，证实了抑制EBAG9基因，能够帮助CAR-T或TCR-T疗法更快更彻底地清除肿瘤细胞，这为CAR-T及TCR-T彻底治愈肿瘤带来了新的机会。

这是因为肿瘤细胞可以通过产生更多的蛋白质 EBAG9 来胜过 CAR T 细胞 - 并且通过使 T 细胞也产生更多的蛋白质。

在 T 细胞中，EBAG9 抑制细胞毒性酶的释放，从而减缓所需的免疫反应。

松开免疫疗法的刹车

EBAG9基因自发现以来，研究人员就意识到它在癌症中发挥了重要作用。但这之后花了很长时间才确定它究竟发挥了什么作用。Armin Rehm 团队从2009年开始研究EBAG9基因，当时他们就发现，缺少该基因的小鼠能够更好地应对细菌和病毒感染，并且能够导致形成更多的记忆T细胞。之后在2015年，研究团队成功开发了抑制EBAG9基因表达的miRNA。

在这项最新研究中，研究团队使用miRNA抑制了CAR-T细胞的EBAG9基因表达，然后观察到这一处理能够增强CAR-T对癌细胞生长的抑制作用，还能更好防止复发。

EBAG9能够抑制细胞毒性 T淋巴细胞（TIL）释放细胞溶解酶，抑制EBAG9能够促进CAR-T细胞释放更多的杀伤性物质，而且不会引起强烈的细胞因子风暴。这相当于松开了CAR-T的刹车，让CAR-T细胞能够更好更快更全面地发挥肿瘤杀伤作用。

下一步将进行临床研究

目前，血液类癌症的一线治疗仍化疗联合常规抗体治疗，这是因为许多癌症患者对此类治疗的反应非常好。CAR-T疗法通常在常规疗法无效、患者癌症复发时才上场，这通常是因为CAR-T价格昂贵，属于一种针对个人的定制化细胞疗法。但CAR-T只需一次治疗就可能挽救生命甚至治愈癌症。

研究团队表示，将于今年11月份向德国生物制品审批机构展示临床试验数据并申请人体临床试验。

前期在动物模型和人类细胞中的试验结果表明，抑制EBAG9基因能够有效增强CAR-T效果，并且不会比传统CAR-T产生更多副作用。

该研究的通讯作者 Armin Rehm 表示，现在需要临床医生和合作者来资助临床研究，如果一切顺利，EBAG9基因沉默的CAR-T疗法将在两年内用于癌症患者的治疗。

原始出处：

de Oliveira， M.L.， Grotta-Netto， F.， de Faria Peres， P.H. et al. Elusive deer occurrences at the Atlantic Forest： 20 years of surveys. Mamm Res 67， 51–59 (2022). https：//doi.org/10.1007/s13364-021-00604-4