现有PD-1抗体药组织渗透性差、成本高且脱靶，口服小分子免疫药物来了！

免疫疗法的出现极大地改变了癌症治疗的潜力，尤其是免疫检查点抑制剂的出现，使得很多无靶向药治疗机会的患者得到了希望，目前市面上的PD-1、PD-L1或CTLA-4抑制剂，其基本的原理是人体保护器官免受自身免疫攻击而进化出来的，但是肿瘤会超越这些途径来抑制免疫系统，防止自己被免疫系统杀死。因此就出现了阻断这些途径的抗肿瘤策略。

一、目前市面上免疫药物的优缺点

目前的免疫检查点抑制剂主要包括大分子单克隆抗体和小分子药物，虽然目前获批的几乎都是蛋白抗体类的免疫药物，但是大分子抗体组织通透性差，大大地限制了其疗效。此外蛋白抗体还具有脱靶效应、副作用以及高昂的生产成本，因为单抗类药物的生产需要的生产设备是远远高于小分子药物的。

还有一个问题是蛋白抗体类药物的储存和运输，由于单抗类药物属于蛋白大分子，需要冷链运输，而且一旦药物开启了往往就需要用完，剩余的只能丢弃，这里也存在很多的浪费。在患者自己储存的时候也存在忽略冷藏条件，导致药物失效而自己不知道的情况，输注的往往是没有了功能活性的药物。

因此就有了小分子免疫检查点抑制剂的想法，最近有一篇文献介绍了这类药物的情况，癌度给大家做一下编译，希望能给大家有所启发。

参考文献刊例示意图

二、小分子免疫检查点抑制剂的出现

这是一篇中国电子科技大学附属四川省人们医院的研究人员的综述，发布在《癌症生物学与医学》杂志，作者探讨了针对免疫检查点的小分子药物开发，通过关注小分子免疫检查点抑制剂的功效和机制，提出了一种创新的癌症治疗方法。

小分子免疫检查点抑制剂的逻辑

研究者强调了小分子免疫检查点抑制剂的优势，这个主要是相对于蛋白抗体药物来说的，比如小分子药物表现出优秀的组织通透性、更好的口服生物利用度（在家按时口服而不是去医院输注），良好的药代动力学特性。比较典型的药物作用机制是：通过诱导PD-L1二聚化以阻断PD-1和PD-L1的相互作用，BMS-202就是这样的一款药，还有一个是ICI CA-170是已经进入了临床试验。YPD-29B则是促进PD-L1降解和增强抗肿瘤免疫，以显示出良好的治疗效果。

另外小分子免疫检查点抑制剂还可以与其他治疗联合，比如和抗血管生成靶向药联合使用，相关的分析表明，这种组合能解决之前抗体免疫药物的局限性，为肿瘤患者提供更有效、更加方便的选择，也能彻底改变癌症的治疗。

参考文献：

Luoyi Chen et al, Development of small molecule drugs targeting immune checkpoints, Cancer Biology & Medicine (2024).