JOURNAL OF HEPATOLOGY：双歧杆菌产生的醋酸盐可抑制与非酒精性脂肪肝相关的肝细胞癌

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝病之一，影响全球25%的成年人。NAFLD是一种从最简单性脂肪病到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和纤维化的疾病连续体。大约27%的NASH相关肝硬化可能发展为NAFLD相关肝细胞癌（NAFLD-HCC）（每年2-3%）。NASH已迅速成为许多HCC病例的主要病因。在过去十年中，可归因于NASH的HCC病例比例增加了7.7倍。

与病毒相关HCC不同，NAFLD-HCC患者的生存率较差，切除仅适用于17.8%的此类病例。最近的一项研究还表明，与病毒性HCC患者相比，NAFLD-HCC患者对免疫治疗的反应较差。尽管正在测试几种药物用于NASH治疗，但尚未证明对NAFLD-HCC有效。7因此，迫切需要确定预防NAFLD-HCC的新方法。

肠道通过肠肝轴与肝脏沟通，肠-肝轴主要由门静脉建立。越来越多的证据表明，肠道微生物群在NAFLD的进展中起着至关重要的作用。使用益生菌操作肠道微生物群可能会为肝脏疾病提供一种新的、安全的治疗方式。与NAFLD-肝硬化患者相比，NAFLD-HCC患者具有不同的微生物群和代谢组学特征。

NAFLD-HCC的特点是人类*双歧杆菌的丰度减少，细菌和红藻科增加。最近报告说，肠道生物异常和肠道细菌代谢物的变化在小鼠的NAFLD-HCC发育中起着重要作用。研究人员发现，包括双歧杆菌和乳杆菌菌菌*在内的几种益生菌在NAFLD-HCC中已经耗尽。然而，人们对可以抑制NAFLD相关致癌作用的特定益生菌知之甚少，这阻碍了基于微生物群的方法在预防NAFLD-HCC中的应用。

2023年7月17日发表在JOURNAL OF HEPATOLOGY的研究中，首先通过猎枪元基因组测序确定，假长双歧杆菌是NAFLD-HCC小鼠粪便中消耗最大的细菌。本文证明，在两个营养小鼠模型中，B. pseudolongum显著阻止了NAFLD-HCC的形成。肿瘤抑制作用归因于醋酸盐，这是一种由B. pseudolongum产生的代谢物。

醋酸酯可以与肝细胞中的G耦合蛋白受体43（GPR43）结合。激活的GPR43抑制了IL-6/JAK1/STAT3信号通路，抑制了NAFLD-HCC的形成。此外，B. pseudolongum恢复了健康的肠道微生物群组成，并改善了肠道上皮屏障功能，以预防NAFLD-HCC。

在NAFLD-HCC的两个小鼠模型中评估了假长双歧杆菌的作用：二乙基亚硝胺+高脂肪/高胆固醇饮食或+胆碱缺乏/高脂肪饮食。无菌小鼠用于B. pseudolongum的代谢研究。从小鼠身上收集了大便、门静脉和肝组织，以进行非靶向和靶向代谢组学谱。两个人类NAFLD-HCC细胞系（HKCI2和HKCI10）与B.假隆古菌条件培养基（B.p CM）或候选代谢物共同培养。

研究结果显示，B. pseudolongum是NAFLD-HCC小鼠中消耗最高的细菌。在两个小鼠模型中，B. pseudolongum的口服抑制显著抑制了NAFLD-HCC的形成（p < 0.01）。用B.p CM培养NAFLD-HCC细胞可显著抑制细胞增殖，抑制G1/S相变和诱导细胞凋亡。醋酸酯被确定为B.p CM中由B. pseudolongum产生的临界代谢物，这一观察结果在无菌小鼠中得到证实。

B. pseudolongum在两个NAFLD-HCC小鼠模型中防止NAFLD-HCC的形成

醋酸酯抑制了NAFLD-HCC细胞系的细胞增殖和诱导细胞凋亡，并抑制了NAFLD-HCC在体内的肿瘤形成。B. 假隆肺恢复了健康的肠道微生物组的组成，并改善了肠道屏障功能。从机械上讲，B.假隆格产生的醋酸通过门静脉到达肝脏，并与肝细胞上的GPR43（G耦合蛋白受体43）结合。GPR43激活抑制了IL-6/JAK1/STAT3信号通路，从而阻止了NAFLD-HCC的进展。

综上所述，本研究将B. pseudolongum确定为一种新型益生菌，通过生产醋酸盐来防止NAFLD-HCC的形成。B. pseudolongum在肠道中产生的醋酸盐通过门静脉到达肝脏，与肝细胞上的受体GPR43结合，从而抑制致癌性IL-6/JAK/STAT3途径，抑制NAFLD-HCC进展。

此外，B. pseudolongum用丰富的益生菌和枯竭的病原体调节肠道微生物成分，并改善肠道上皮屏障功能，从而有助于抑制NAFLD-HCC。因此，B. pseudolongum是一种潜在的新型益生菌，用于预防和治疗人类NAFLD-HCC。

原文出处

Song, Q., Zhang, X., Liu, W., Wei, H., Liang, W., Zhou, Y., ... & Yu, J. (2023). Bifidobacterium pseudolongum-generated acetate suppresses non-alcoholic fatty liver disease-associated hepatocellular carcinoma. Journal of hepatology, 79(6), 1352-1365.