NATURE:单个肿瘤基因的多重突变和功能的关联
2020-04-12 MedSci原创 MedSci原创
至今为止,有较少的报告描述了在同一肿瘤基因中发生多个驱动突变(MMs)的癌症病例。然而,MMs的整体景观和相关性仍然难以捉摸。
至今为止,有较少的报告描述了在同一肿瘤基因中发生多个驱动突变(MMs)的癌症病例。然而,MMs的整体景观和相关性仍然难以捉摸。
最近,研究人员进行了60,954个癌症样本的泛癌分析,并确定了14个泛癌和6个癌症类型特异性肿瘤基因中,MMs发生的频率比预期的要高:在这些基因中有至少一个突变的样本中,9%含有MMs。
在各种肿瘤基因中,MMs更倾向于顺式突变,并且在类型(错义突变与帧内突变)、位置和氨基酸取代等方面与单一突变相比表现出明显的差异,这表明MMs对突变选择有顺式作用。
MMs表现出过多的功能弱、不常见的突变,这些突变组合赋予了增强的致癌性。PIK3CA和NOTCH1基因中具有MMs的细胞表现出对突变基因本身的依赖性更强,下游信号激活和/或对抑制性药物的敏感性增强,比那些具有单一突变的细胞更敏感。
联合致癌性MMs是一个相对常见的驱动事件,为亚优突变的克隆选择提供了基础机制,这些突变个别罕见,但总体上占致癌性突变的很大一部分。
原始出处:
Yuki Saito et al. Landscape and function of multiple mutations within individual oncogenes. Nature, 2020;
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