病例分享丨放免时代新挑战！一例肺癌后期不明原因肺炎病例的多维度诊疗探讨

01病例介绍

患者：白xx，男，66岁

入院时间：2024年04月30日08时15分

既往史:有高血压病4年，口服药物治疗（具体不详）自诉控制良好。

体格检查：ECOG评分2分，NRS评分0分，神清合作，步入病房，贫血貌，浅表淋巴结未扪及肿大，双肺叩诊清音，呼吸音粗，闻及散在干湿啰音。

现病史:入院7+月前，患者行胸部CT发现肺部占位，患者无咳嗽咳痰，无胸痛、胸闷，无呼吸困难，无畏寒、发热，无潮热盗汗，无心前区压榨感及频死感，无饮水呛咳及声音嘶哑，无咳血。患者为行诊治遂入我院就诊，门诊以“右肺占位”收入我院胸心外科。

入院后完善相关检查:

2023-10-25纤维支气管镜检查:双肺感染;右肺中叶内侧段新生物堵塞。

<右肺中叶>活检标本:非小细胞癌，结合免疫表型考虑鳞状细胞癌，需鉴别粘液表皮样癌，建议结合临床综合分析，必要时行FISH检测MAML2基因易位情况协助诊断。

肿瘤细胞免疫表型:CK7（-）、TTF-1（-）、NapsinA（-）、CK5/6（+）、P63（+）、P40（+）、Ki67（60%+）。

TPS(Dako22C3)TPS≥1%且<10%。

肺癌9基因检查示(NGS):PIK3CA，p.H1047R(35.4%)，余阴性。

2023-10-25纤维胃十二指肠镜检查(电子):糜烂性胃窦炎;

2023-10-25纤维结肠镜检查(电子):内镜检查未见异常;

2023-10-26CT增强扫描+三维重建+CT平扫:胸部(常规)，上腹部(常规):结合病史，考虑右肺中叶恶性肿瘤性病变伴阻塞性炎变、淋巴结转移可能大;上腔静脉部分被包绕变细、边缘不规则，考虑上腔静脉受侵可能;请结合临床及其他相关检查。双肺多发小结节，部分钙化，随诊。左冠脉壁钙化，心包腔积液。左侧第3腋肋骨皮质扭曲。肝内散在囊肿。脾内散在弱强化小结节，建议随诊。左侧肾上腺稍增粗。扫及双肾小囊肿；双肾多发小结石。请结合临床及其它。

外科评估暂无手术指征，遂转入我科行抗肿瘤治疗。

排除化疗禁忌，于2023-11-01行于第1周期TP方案化疗，具体为:紫杉醇270mgivgttd1+顺铂60mgivgttd1-2，q3w。

于2023-11-06开始采用VMAT技术行针对肿瘤病灶及淋巴引流区的根治性放射治疗，DT:PGTV6000cGy/30f，2023-12-15全部完成。

2023-11-06

<右肺中叶>活检标本:非小细胞癌，结合免疫表型考虑鳞状细胞癌，需鉴别粘液表皮样癌，建议结合临床综合分析，必要时行FISH检测MAML2基因易位情况协助诊断。

肿瘤细胞免疫表型:CK7（-）、TTF-1（-）、NapsinA()CK5/6（+）、P63（+）、P40（+）Ki67（60%+）

2023-11-24鼻咽及颈部MRI示:双侧锁骨窝区多个淋巴结，部分增大，另双侧颈部、颌下多个小淋巴结显示。鼻咽未见明显异常。

排除化疗禁忌，于2023-11-21、2023-12-13行第2-3周期TP方案化疗，具体为:紫杉醇210mgivgttd1+顺铂50mgivgttd1-2,q3w。

2024-01-09胸部、上腹部增强CT:右肺中叶内侧段不规则结节，相应支气管变窄，较2023-12-11CT变化不明显。右肺门、纵隔、扫及颈部多个淋巴结，部分增大、融合，与升主动脉、上腔静脉分界不清，上腔静脉部分被包绕变细、边缘欠规则。双肺多发小结节，部分钙化，随诊。左冠脉壁钙化，心包少量积液。左侧第3腋肋骨皮质扭曲。肝左内叶、右叶后下段异常强化小结节，血管瘤或其它。肝脏散在囊肿。脾内散在弱强化小结节，建议随诊。左侧肾上稍增粗。附见:双肾小囊肿;双肾多发小结石。请结合临床及其它。

疗效评价:PR。

于2024-01-11行第4周期TP方案化疗，具体为:紫杉醇230mgivgttd1+顺铂50mgivgttd1-2，q3w。采用PACIFIC模式，于2024-01-31、2024-02-26、2024-03-26于门诊行度伐利尤单抗1500mg免疫维持治疗。1周前患者出现乏力、头晕、咳嗽、咳白色泡沫痰等不适，1-天前出现发热，最高体温39.0摄氏度

2024-04-29胸部CT示:双肺散在斑片、结节状密度增高影，右肺较明显；右肺门、纵隔多个淋巴结，部分增大、融合，与升主动脉、上腔静脉分界不清，右肺动脉主干受压变细；心脏未见明显增大，心包少量积液。主动脉、冠状动脉壁散在钙化斑。左侧第3腋肋骨皮质扭曲。为行进一步诊治，遂入我院就诊，门诊以“肺恶性肿瘤”收住我科。

患者自患病以来精神、饮食差，睡眠较差，大小便正常，近期体重减轻，具体不详。

诊疗计划:1.肿瘤科护理常规；2.1级护理；3.普食；4.予完善三大常规、肝肾功、凝血常规、肿瘤相关标志物、痰培养等相关检查，暂予以哌拉西林他唑巴坦抗感染、甲强龙抗炎、化痰、护胃、雾化、补液等对症支持治疗，根据检查结果调整治疗方案。

入院考虑诊断：1.右中肺鳞癌伴纵膈淋巴结转移，T1cN3M0ⅢB期；2.原发性高血压病；3.双肺多发结节；4.糜烂性胃窦炎；5.上腔静脉综合征；6.肝囊肿；7.双肾囊肿；8.双肾结石；9.免疫相关性肺炎；10.细菌性肺炎；11.放射性肺炎；12.免疫相关性贫血

完善检查：

2024-04-30甲功

2024-04-30凝血功能:

纤维蛋白原(FIB)7.65g/L、D二聚体1.24ug/ml。

2024-04-30癌胚抗原(定量)4.32ng/ml、

鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)0.90ng/ml。

神经元特异性烯醇化酶(NSE)18.60ng/m1、

非小细胞肺癌相关抗原12.40ng/ml。

2024-05-01 PCR呼吸道六项病原体核酸检测:甲型流感病毒核酸检测阴性(-)、乙型流感病毒核酸检测阴性(-)、PCR呼吸道合胞(RSV)病毒核酸检测阴性(-)、腺病毒核酸检测阴性(-)、人鼻病毒核酸检测阴性(-)、肺炎支原体核酸检测阴性(-)。

2024-05-02真菌(G-试验)β-D葡聚糖,曲霉菌(GM试验)半乳甘露聚糖检测:曲霉菌(GM-试验)半乳甘露聚糖检测0.10S/CO真菌(G-试验)β-D葡聚糖143.64pg/ml。

查血培养示:阴性，痰培养及真菌培养阴性。

2024-04-30至2024-05-17血常规

2024-04-30流式TBNK淋巴%+绝对计数检测:总淋巴细胞绝对计数93.00个/ul、总T淋巴细胞绝对计数51.00个/ul、CD4淋巴细胞绝对计数34.00个/ul、CD8淋巴细胞绝对计数14.00个/ul、B淋巴细胞绝对计数21.00个/ul、B淋巴细胞百分比22.56%、NK淋巴细胞绝对计数18.00个/ul。

予以卧床休息;吸，监测生命体征，补液，于04-30至05-05开始使用哌拉西林他唑巴坦4.5q8h;05-06至05-14哌拉西林他唑巴坦4.5q12h;抗感染治疗;04-30至05-09使用甲泼尼龙琥珀酸钠40mgq12h;05-10至05-16使用甲泼尼龙琥珀酸钠20mgq12h;艾司奥美拉唑钠护胃，氨溴索排痰，布地奈德混悬液及乙半胱氨酸溶液雾化吸入重组人血小板生成素升血小板人促红素升红细胞；

2024-05-06查胸部平扫CT示:临床提示“右肺中叶恶性肿瘤”治疗后复查，与2024-04-29CT比较:双肺散在斑片、结节状密度增高影，较前变化不大。右肺门及纵隔多发转移淋巴结可能，较前片相似。心包少量积液;主动脉、冠状动脉壁散在钙化斑。左侧第3腋肋骨皮质扭曲。附见:肝内结节状低密度影;左肾结石及类圆形低密度影;左肾上腺增粗。

2024-05-13复查胸部CT示：临床提示“右肺中叶恶性肿瘤”治疗后复查，双肺散在斑片、结节状密度增高影。右肺门及纵隔多发转移淋巴结可能，较前片相似。心包少量积液；主动脉、冠状动脉壁散在钙化斑。左侧第3腋肋骨皮质扭曲。附见:肝内结节状低密度影；左肾结石及类圆形低密度影；左肾上腺增粗。

2024-05-13D二聚体1.16ug/ml。

出院诊断:

1.姑息医疗；2.右中肺鳞癌伴纵膈淋巴结转移(T1cN3M0ⅢB期)放化疗后免疫维持治疗；3.免疫相关性肺炎；4.细菌性肺炎；5.放射性肺炎；6.肺孢子菌肺炎?真菌性肺炎?7.Ⅰ型呼吸衰竭；8.免疫相关性贫血；9.免疫性血小板减少；10.原发性高血压病；11.双肺多发结节；12.糜烂性胃窦炎；13.双肾结石；14.放化疗后骨髓抑制

后转四川大学华西医院进一步治疗。

02 病例讨论

问题1：长时间激素使用后，肺孢子菌及真菌预防经验？

四川大学华西医院-肺癌中心呼吸亚专业-赵爽：我们临床上也遇到很多这种患者在免疫治疗或联合放疗的同时出现间质性的改变，或者是出现了肺炎的表现，这个时候最主要的是要诊断这个肺脏上的病变到底是什么类型的。这个病人2023年11月6号就开始进行了同步放疗，第一点是需要明确肺部免疫治疗前和免疫治疗后的影像学对比情况，这对于判断疾病是很重要的。第二点就是从我们看到的影像学上面，其肺部病灶的分布和放疗的靶区似乎比较符合，所以不能完全排除这个病人患照射性肺炎的情况，并且这可能性还不小。

但是除了这个沿着放疗靶区分布的间质性的纤维化病变以外，可以看到这个病人最后一次CT右肺下叶靠外侧的地方还有散在的磨玻璃改变，这个磨玻璃改变不一定能用放射事件或者免疫相关事件解释，因此要明确这个患者的免疫情况好不好？淋巴细胞低不低？CD4细胞到底有多低？因为这个患者刚入院时候的外周血真菌（G-试验）就是增高的，但从影像学上来看的话，我们一开始不会怀疑这个病人有曲霉，而是会首先怀疑这个病人有没有肺孢子菌的感染。临床上这种使用免疫药物或者激素的患者什么时候该加用预防剂量的磺胺？一般情况下CD4计数＜200个细胞/µL时都要常规加。如果预计激素使用时间＞3周，常规来说要把预防期的磺胺加上去。

问题2：对于免疫/放射性肺炎，激素使用经验？免疫联合放射治疗，计划评价标准？

四川大学华西医院-肺癌中心-李燕：这个问题可能跟我的专业比较相关，因为我是一个放疗科医生，所以我就先讲一下自己对这个病例的看法和我们工作中的一些经验。第一点就是其实患者最后采用PACIFIC模式是没有问题的，放疗计划也做得不错，双肺V 20=25.48%，V30=20.39%，都达到了我们亚洲人要求的DVH评定标准。但是在现在免疫治疗时代下，肺炎的发生率肯定是比过去更多，即使没有免疫治疗，1-2级放射性肺炎的发生率大概是在50%，3级以上大概在5%以下，加了免疫后肯定会增加。第二点就是在放疗过一个月的时候要常规进行胸部CT平扫，有2级以上的放肺常规是要进行处理的，过去2级、1~2级、1级的肺炎是不需要处理的，但是我们考虑到要做免疫维持都可以继续处理。怎么处理可能大家是最关心的，一般来讲就是0.5-1 mg/kg体重进行强的松换算，按照一个50 kg的成年人来讲的话，如果我们给30 mg为起始计量，吃两周，两周以后，每周减量，大概5周减完。患者CD4细胞计数小于200，激素用了3周以上，大剂量激素我们都要用磺胺进行预防，中等量激素在一个半月之内把激素使用完就不用加磺胺。当然如果比较严重的情况下，我们给提一个50 mg强的松，最好是分成两次使用，也是考虑到对胃的影响比较大，25 mg早晚，然后再逐渐减量，尽量在两个月之内把它减完，但是也不能少于一个月，因为放射性肺炎就是要激素大剂量、长时间、长流程使用，这是我们的经验。总的来说，第一是一个月以后进行CT平扫评价，看有没有2级的放肺，有的话就要处理。第二就是激素的使用，这个患者最开始其实是一个标准的放射性肺炎，应该只达到2级，并不是很严重，后来在做免疫维持时出现了磨玻璃影，应该是出现了免疫性肺炎，就给予了大剂量激素冲击并应用抗生素，整体治疗都是非常正确的。

患者的DVH评价没有任何问题。刚才我们放疗组也在讨论现在化疗免疫的情况下，包括红皮和绿皮的共识，我们可能很多时候不做预防照射，甚至累积我们也只照GTV外放0.5的一个PTV，如果再加CTV，这样体系就比较大。我现在工作中，在胸部中出500以上的PTV的靶区并不多。会充分考虑风险，采取自适应放疗的计划。

眉山市人民医院眉山市传染病医院-肿瘤科-李嵘：谢谢各位专家的指教，我认真听了后觉得我们在这个病人的处理上可能还是有一些不足的地方。因为这种PACIFIC模式在去年公布了5年OS率42.9%，确实较以前都提高了。我们在临床工作中很多时候做了放疗联合免疫治疗，发现有一些病人确实生存得到了很好的提高，但是像这个病人就出现了比较严重的放射性肺炎，可能也存在免疫性肺炎，最后导致病人进一步呼吸衰竭，后面转到华西，可能这个病人会出现死亡的情况，我们也在自我反思。这种V5、V20，Dmean的评价体系是否适合这个放免时代的标准？是否有其他更好一点的标准来评价肺的送量，包括结合肺功能、年龄、吸不吸烟等一些因素来做参考，希望各位专家给多一点的经验和指导。当后面病人出现严重反应后，且情况越来越重，我们开始使用了激素，缓解过一段时间，但很快病情就再一次加重，我们也考虑了真菌或者孢子病的这些可能性，但是用了药之后效果不太好，可能是不是在预防或者说在处理这种孢子菌、真菌上没有呼吸科老师处理的好。我们确实也在认真地反思。

问题3：如何优化免疫低下患者的感染诊断和治疗，提高预后？

眉山市人民医院眉山市传染病医院-呼吸内科-李俊：今天听到了各位教授对这个病例的见解我真的是受益匪浅。我主要是站在呼吸科的角度来看这个病例，当时我们呼吸科也参与了会诊和MDT讨论，有几点我们确实还是比较遗憾。

第一个问题就是这个患者从他多次住院到最后转到华西医院之前并没有机会做支气管镜肺泡灌洗液，当然病情最后出现危重的时候，气管镜检查是没有办法去完成的。所以我们在病原学上一直存在一个比较遗憾的结果。对于这些菌我们后期也是经验性治疗。抗生素已经用到了后期的亚胺培南，但是这个患者并没有因为抗生素的升级得到明显的好转，所以我们当时就在想这个患者是不是还存在一些多重耐药的细菌感染，或者是真菌感染，或者是其他的病毒感染，因为这个患者长期处于免疫低下的状态，长时间的化疗和后期的放疗都让患者的免疫力出现抑制情况。所以抗炎治疗我们选择是比较积极的。后期这个患者出现了肺间质改变，我们当时考虑第一点是患者是否存在放疗性肺炎，第二点是患者是否存在急性感染性的间质性肺炎，包括像真菌或者是病毒感染，第三点就是患者有没有合并其他不典型菌的肺炎导致病情加重，因为抗感染治疗以后，这个患者仍然反复发热。到后期的时候我们给他抗真菌治疗，而抗真菌治疗我们选择的是唑类，考虑到可能会有肺孢子菌，治疗选择了磺胺。但是这个患者我们后期复查它的CT影像并没有明显改善，最后患者仍然是明显的呼吸困难，痰液较多，所以我们比较想做一个支气管镜，取肺泡灌洗液，但是一直都没有成功。

第二个问题是我就想请教的就是如果在这个病人早期刚刚开始出现纤维化改变的时候就加以抗纤维化治疗，能否使这个患者获益。

第三个问题是如果我们考虑是重症或者是其他感染性的间质性肺炎，我们能否启用多重耐药菌的治疗，比如说现在已经用到亚胺培南，我们能不能用到更高级别的三驾马车的这些抗菌药物，当然我们机构有些药物还是比较有限，所以说我们确实还是在这方面想尽了办法。

第四个问题就是对这个患者我们监测他的D二聚体看有没有合并肿瘤后期的肺栓塞，或者是其他的非感染引起的发热。因为患者后来的情况确实比较糟糕，确实没有机会后期再搬动出去做CTPA这些检查了。所以我们在监测D二聚体时发现他的D二聚体并没有明显升高，但还是比正常的略高了一些。所以这一类病人我们能不能把他考虑为像新冠肺炎这种比较重症的病毒性肺炎，这种情况下提前启用抗凝治疗和俯卧位治疗，减缓他呼吸衰竭状态。

四川大学华西医院-肺癌中心呼吸亚专业-赵爽：对出现这种间质性病变的患者早期使用抗纤维化的药物目前是没有循证学证据支持，但是使用激素对患者是明确有获益的，所以激素不管是基于循证学证据还临床上这个患者加入激素治疗是没有问题的。

这个患者病程中间后期绝对是合并了重症感染，刚刚这个老师提到的要不要加一些相当于“大包围”的药物，因为我们现在诊疗方式越来越多了，是不推荐盲目直接地给患者抗真菌药、抗病毒药等各种各样的药物全部用上，这个病人其实到后期最主要的还是要进一步地获取他的病原学，不管是外周的还是EBUS支气管镜。

讨论之前我也去查了一下这个病人，他转到华西后就在我们医院的MICU进行治疗，然后插管，插完过后我们就给他做了一个BAL检查，BAL里面查到了很多菌，最多的就是PCP肺孢子菌。回过头来看，这个病人最开始到我们这只有4、50的CD4细胞，结合他最开始影像学上间质、外周的渗出以及长期免疫抑制状态，还用了激素，第一次检查的真菌（G-试验）就是高的，其实这个时候已经提示我们这个患者有可能已经感染了PCP。

所以后续最开始用的是预防剂量，这个患者在临床中遇到了影像学没有查到的情况，但可以根据免疫抑制和影像学上弥漫的磨玻璃改变情况，跟患者充分沟通，是可以上到治疗剂量的磺胺，但是这个患者有可能单用方案效果并不好，这个时候很多临床上的这种病人都是可以联合卡泊芬净进一步治疗，而不是选择伏立康唑。因为伏立康唑对PCP的效果其实是没有卡泊芬净好的，这是查到的第一个菌。第二点是还查到了新冠。这个病人，到我们这还查到新冠来了，上了Paxlovid抗新冠治疗。第三点就是后面出现各种各样的菌，如耐碳青霉烯的鲍曼，这种情况下出现大多都是因为前期患者的免疫状态比较差，然后用了一些广谱的抗生素过后出现的。还是要根据患者的药敏情况来选择相应药物。很遗憾的是，这个患者虽然到我们这也获得了病原学，也给了呼吸支持，最后还是没治好，自动出院后走了。

四川大学华西医院-肺癌中心-李燕：这个病人基本上可能没有外科手术的指征。按照我们罗教授的意见，在真实世界里，对这个患者我们可能有时候也会先使用化疗之后进行靶免，有1/4能够实现转化，3/4还是要进行放疗，整个过程中是没什么太大问题的，因为放射性肺炎机制机制并不明，我们做了各种充分的准备，还是有可能会发生到这个地点，这个是没有办法的事情，所以大家也不需要太过于自责，只是要从中吸取经验教训，及时发现，及时处理。

03 MDT小结

该患者是一个标准的局部晚期鳞状非小细胞肺癌病例,采用了同期放化疗联合免疫维持，整体的治疗是很规范的。后期出现的肺炎在这个放疗以及免疫治疗时代是很常见的，而且是需要及时去处理的。

罗锋述评——四川大学华西医院

面对这样复杂的肿瘤病例时，多学科专家的合作特别关键。通过这种模式，肿瘤科医生、放射科医生、内科医生、病理学家、护士、营养师和心理医生等各个领域的专家共同参与，能够制定出更全面、更个性化的治疗方案，比如化疗、免疫治疗和放疗等。尤其是在治疗过程中，如果出现了免疫治疗相关的副作用，多学科团队的介入能提供有效的应对策略，比如调整药物剂量、提供支持性治疗和管理并发症等。MDT团队的密切合作和共同决策，不仅能提高治疗效果和患者的生活质量，还能通过总结成功和失败的案例，不断提升医生团队的诊疗水平和医学知识。总的来说，MDT模式在肿瘤治疗中发挥了至关重要的作用，有助于在复杂病例中做出更明智的决策，促进医疗服务的不断进步。