Genome Biol:RNA结合蛋白RBM5通过激活致癌蛋白HOXA9在急性髓系白血病中发挥重要作用
2024-01-14 将军的九分裤 MedSci原创
该研究发现RBM5是HOXA9的一种新的上游调控因子,并揭示了其在控制AML生存中的重要作用。这些功能和分子机制进一步支持RBM5作为髓性白血病治疗的一个有前景的治疗靶点。
急性髓系白血病(Acutemyeloidleukemia,AML)是一种恶性血液病,在儿童和成人预后较差。HOXA9过表达在大多数人类AML患者中都存在,且与患者预后不良呈正相关,在白血病的转化和维持中发挥着关键作用,其异常表达是最具侵袭性的急性白血病的标志。虽然抑制HOXA9的上游调控因子已被证明是一种重要的治疗干预,但控制HOXA9在白血病中的表达的综合调控网络尚未被系统研究。
在这里,一研究团队对HOXA9驱动的报告急性白血病细胞进行了全基因组CRISPR/Cas9筛选。他们的创新研究报告了一种新的RNA结合蛋白RBM5,通过复杂的调控机制,通过非典型的转录调控来维持AML的生存。这些数据支持RBM5在未来的研究中作为一个有希望的AML治疗靶点。
图1 全基因组CRISPR/Cas9筛选发现RNA剪接因子RBM5是急性白血病中HOXA9表达的新调控因子
图2 RBM5的破坏延缓了体外白血病细胞的生长。
与健康个体相比,RBM5在急性髓系白血病(AML)患者中高度过表达。CRISPR敲除和shRNA敲除所触发的RBM5丢失在体外和体内均能显著损害白血病的维持。通过结构域CRISPR筛选,研究人员发现发现RBM5通过非规范转录调控回路而不是RNA剪接发挥作用,这种作用取决于DNA结合域。
图3 RBM5敲低可损害骨髓性白血病的体内移植
图4 RBM5的RRM和锌指结构域在AML中是必需的
图5 AML中RBM5下游靶基因的鉴定
通过整合分析和功能分析,研究人员确定HOXA9是RBM5的下游靶点。在RBM5缺失的情况下,HOXA9的异位表达可挽救受损的白血病细胞增殖。重要的是,通过生长素诱导的降解系统,RBM5的急性蛋白质降解会立即降低HOXA9的转录。
总的来说,该研究发现RBM5是HOXA9的一种新的上游调控因子,并揭示了其在控制AML生存中的重要作用。这些功能和分子机制进一步支持RBM5作为髓性白血病治疗的一个有前景的治疗靶点。
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作者:将军的九分裤
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