IVD前沿丨血清游离脂肪酸可高效用于宫颈癌和宫颈上皮内瘤变的诊断

宫颈癌(CC)主要通过称为宫颈上皮内瘤变(CIN)的癌前病变发展而来，是由高危人类乳头瘤病毒持续感染引起的。尽管广泛实施筛查计划，但CC的发病率和死亡率仍然很高，特别是在发展中国家。这些筛查项目的参与率低，导致其效果有限，主要是因为早期CC通常没有临床症状。因此，需要一种非侵入性和方便的诊断方法，如液体活检，来帮助识别未参加当前筛查计划的CC个体。

鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)作为宫颈鳞状细胞癌的肿瘤标志物在目前的临床实践中被广泛接受。然而，SCC-Ag并不是早期CC或CIN的充分指标。此外，宫颈腺癌没有特异性的肿瘤标志物。CC的一些候选诊断标记物也尚未用于临床实践，也没有任何验证研究证明其降低CC患者发病率和死亡率的能力。因此，迫切需要开发新的无创、便捷、高灵敏度的早期诊断技术来改善CC患者的预后。

近日，杂志Scientific reports上发表了一篇题为“Serum levels of stearic and dihomo-γ-linolenic acids can be used to diagnose cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia”的文章。在这项研究中，作者发现CC或CIN患者的几种血清FFAs水平显著改变。作者将这些FFAs结合起来，建立了一个高度敏感和特异性的诊断模型。

图片来源：Scientific reports

主要内容

CC和CIN2/3患者血清FFA组成发生改变

与正常宫颈组织相比，CC组织中脂肪酸合成酶(ACACA、FASN)、脂肪酸去饱和酶(SCD1)和脂肪酸延长酶(ELOVL) 1、3和6的表达会上调。因此，作者首先使用GC-MS测量了健康供者、CIN2/3患者和I-IV期CC患者血清样品中的19种FFA(脂肪酸)。结果表明，与健康供体样品相比，CC样品中10种FFAs的水平显著较高，而二十二碳五烯酸的水平显著较低(图B)。且有8种的FFA水平从CIN2/3开始显著升高(图B)。这些结果强烈提示CC和CIN2/3患者的血清FFA组成与健康供者有显著差异。

CC和CIN2/3的血清游离脂肪酸组成与健康供体（HD）不同。图片来源：Scientific reports

血清FFAs可用于CC和CIN2/3患者的诊断

作者下一步研究了这些游离脂肪酸是否对诊断疾病有用。健康供者和CC患者的ROC分析显示，所有脂肪酸都具有较高的诊断准确性(AUC> 0.7)，特别是9种FFA具有很高的诊断能力(AUC > 0.8)(图A)，且这些血清FFAs的变化与临床分期无关。因此，使用血清游离脂肪酸也有可能对CC进行早期诊断。

队列的数据证实SCC-Ag水平对诊断CIN2/3没有帮助(AUC = 0.5725)。然而，9种血清FFA对CIN2/3具有较高的诊断能力(AUC > 0.7)，尤其是棕榈酸、棕榈油酸和二高-γ-亚麻酸(AUC > 0.8)。提示血清FFAs不仅可用于CC的诊断，还可用于CIN2/3的诊断。

血清FFAs可用于CC和CIN2/3患者的诊断。

图片来源：Scientific reports

血清硬脂酸与二高-γ-亚麻酸联用模型对CC和CIN2/3的检测灵敏度较高

作者发现硬脂酸和二高-γ-亚麻酸联合使用在鉴别CIN2/3和I-IV期CC患者方面具有统计学上的有效性。使用这两个标记进行ROC分析，结果显示AUC值为0.9427。使用验证数据集评估该模型的诊断性能，结果表明该模型非常准确，AUC值为0.9531，而使用SCC-Ag的AUC为0.6165。

I期CC和CIN2/3患者中硬脂酸、二高-γ-亚麻酸联用模型的真阳性率分别为96.3%和70.0%(图F)，比SCC-Ag具有优越的早期诊断能力。此外，联用模型对腺癌的检测非常敏感(真阳性率:100.0%)(图F和G)。这些结果强烈提示联用模型可以独立于临床分期和组织学类型诊断CC和CIN2/3。

血清硬脂酸与二高-γ-亚麻酸联用模型对CC和CIN2/3检测性能。图片来源：Scientific reports

总结与讨论

在这项研究中，作者通过探索CC脂肪酸代谢重编程来从健康的个体区分CC和宫颈上皮内瘤变(CIN)2/3。结果显示，CC患者样本与健康供体样本的11种游离脂肪酸(FFAs)的血清水平有显著差异。这11个FFA中的9个在CIN2/3患者中也显示出显著的改变。使用硬脂酸和二高-γ-亚麻酸联用模型的ROC分析表明，该诊断模型比血清鳞状细胞癌抗原水平更准确地检测CC和CIN2/3。使用FFAs的诊断模型能够检测出无论临床分期或组织学类型的患者。总之，本研究建立的血清FFA诊断模型可能成为CC和CIN2/3无创早期检测的有力新工具。

但是，诊断的准确性应该在更大的队列中进一步检查，因为本研究中使用的队列样本量非常小。此外，必须与良性妇科疾病(如子宫内膜异位症和子宫肌瘤)和其他HPV相关癌症(如HPV +口咽癌、肛门癌、阴茎癌、外阴癌和阴道癌)进行比较，以验证该诊断工具的特异性。其次，本研究纳入的所有健康供体和患者均为日本人，尚未其他队列中进行验证。

血清FFAs测试方便且微创，可以使用任何市售的具有基本规格的GC-MS进行。此外，患者可以简单地将干燥的血斑通过普通邮件寄到实验室进行分析。因此，血清FFA诊断模型可能是一种新的癌症筛查工具，可以在LMIC中实施，可能有助于显著增加子宫颈筛查计划的接受人数，改善CC患者的预后。