总生存期28个月，死亡风险降低50%！复旦肿瘤吴小华团队：联合方案对中国宫颈癌患者安全有效

宫颈癌是全球女性癌症死亡的第四大原因，在疾病晚期或癌症扩散时，治疗选择相对有限。对于持续性、复发或转移性宫颈癌患者，标准一线治疗方案是铂类化疗，并可选择联合贝伐珠单抗。

目前标准治疗联合免疫检查点抑制剂可进一步改善患者预后，但仍有患者无法从中获益。3期KEYNOTE-826研究显示，帕博利珠单抗联合现有标准治疗，可改善PD-L1阳性（综合阳性评分[CPS]≥1）患者的生存期，但在PD-L1阴性（CPS＜1）患者中未观察到生存获益。3期BEATcc研究发现，在化疗和贝伐珠单抗的基础上，进一步联合阿替利珠单抗可以显著改善患者生存期，但对贝伐珠单抗有禁忌症的患者仍然无法从中获益。

此外，据估计全球超过一半的宫颈癌病例发生在亚洲，但关于贝伐珠单抗与免疫检查点抑制剂联合或不联合使用的研究中，亚洲患者代表性不足，亟需探索这两者联合或不联合使用在该人群中的更多证据。

卡度尼利单抗（cadonilimab）是一种靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，2022年已在中国获批上市，用于治疗既往接受含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌。对于其在晚期宫颈癌中的一线治疗，尚需进一步探索。

近日，复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授领衔的3期COMPASSION-16研究结果发表，结果显示，将卡度尼利单抗加入到一线标准化疗中，不论是否联合贝伐珠单抗，均能显著改善持续性、复发或转移性宫颈癌患者的PFS和OS。对于不联合贝伐珠单抗的患者，卡度尼利单抗方案使疾病进展风险降低了54%，死亡风险降低了50%，且安全性可控。该研究结果支持卡度尼利单抗联合化疗作为该患者群体的一线有效治疗方案。研究结果近日发表于全球权威医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）。

截图来源：The Lancet

COMPASSION-16是一项随机、双盲、对照对照的多中心3期临床研究，在中国59个医学中心开展，旨在评估卡度尼利单抗联合标准化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）一线治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的疗效。该研究共招募了445例18-75岁的亚洲患者（中位年龄56岁），这些患者无法进行根治性手术或同步放化疗，未曾接受过针对持续性、复发或转移性疾病的全身治疗。

在基线时，370例（83%）患者为鳞状细胞癌，215例（48%）曾接受过同步放化疗，323例（73%）已存在转移性疾病。116例患者（26%）PD-L1阴性（CPS＜1）；312例（70%）PD-L1阳性（CPS≥1），其中180例（40%）PD-L1表达水平较高（CPS≥10）。（CPS是一种评估PD-L1表达水平的评分系统，值越高，通常肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应越好）。

入组患者被按照1:1的比例随机分配接受卡度尼利单抗（222例）和安慰剂治疗（223例，对照组），两组均同时联合含铂化疗（可选择联合或不联合贝伐珠单抗，265例患者接受了贝伐珠单抗治疗）。每3周为一个治疗周期，在每个周期的第一天给药一次，共6个周期；随后每3周使用卡度尼利单抗或安慰剂联合或不联合贝伐珠单抗作为维持治疗，治疗持续2年。

该研究的主要终点为由盲态独立中心审评委员会（BICR）根据实体瘤疗效评估标准（RECIST v1.1）评估的PFS和OS。中期分析结果显示，相较于对照组，卡度尼利单抗组患者在PFS和OS的数据上均体现出优势：

• 经BICR评估的数据显示，与对照组相比，卡度尼利单抗组患者的PFS显著延长（中位12.7个月[95% CI 11.6-16.1] vs 8.1个月[95% CI 7.7-9.6]），疾病进展及死亡风险降低了38%（HR 0.62[95% CI 0.49-0.80]，P<0.0001）。研究者评估的PFS与BICR评估结果一致。

• 与对照组（22.8个月）相比，虽然卡度尼利单抗组的OS数据仍在持续积累中，中位值尚未出现，但随着随访时间的延长，卡度尼利单抗组患者表现出明显的OS获益趋势，死亡风险降低36%（HR 0.64[0.48-0.86]，P=0.0011）。卡度尼利单抗组和对照组患者24个月的OS率分别为62.2%和48.4%。

亚组分析显示，无论联合或不联合贝伐珠单抗，卡度尼利单抗治疗均能显著改善患者的PFS和OS。

• 相较于联合贝伐珠单抗的对照组，联合贝伐珠单抗治疗的卡度尼利单抗组患者，中位PFS明显延长（15.1个月 vs 11.5个月），疾病进展和死亡风险降低19%；对于不联合贝伐珠单抗的卡度尼利单抗组和不联合贝伐珠单抗的对照组患者，中位PFS分别为11.7个月和6.9个月，卡度尼利单抗组疾病进展和死亡风险降低54%。

• 对于联合贝伐珠单抗的卡度尼利单抗组和对照组，两组的中位OS数据仍在持续积累中，中位值尚未出现，但随着随访时间的延长，卡度尼利单抗组的死亡风险降低16%；对于不联合贝伐珠单抗的卡度尼利单抗组和对照组，中位OS分别为28.2个月和15.1个月，卡度尼利单抗组相较于对照组患者的死亡风险降低50%。

此外，无论患者PD-L1状态如何，都能在卡度尼利单抗治疗中降低死亡风险。在CPS＜1、CPS≥1和CPS≥10患者中，相较于对照组，卡度尼利单抗组患者的死亡风险分别显著降低23%、31%和32%。

从次要终点来看，相较于对照组，卡度尼利单抗组在由研究者评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、中位治疗持续时间方面，均呈现出数据上的优势。具体来看，卡度尼利单抗组和对照组的ORR分别为79%和68%,中位DoR分别为15.7个月和8.3个月，中位治疗持续时间分别为10.4个月和8.5个月。

从安全性方面来看，卡度尼利单抗组和对照组最常见的3级及以上不良事件为中性粒细胞减少症、白细胞减少和贫血，分别有82%和79%的患者出现3级及以上治疗相关不良事件，两组发生率相似，且未观察到新的安全信号。

《柳叶刀》同期评论文章指出，在选择有更高几率从免疫治疗中获益的宫颈癌个体时，PD-L1作为预测生物标志物，值得关注。对于是否根据PD-L1状态选择目标个体需要考虑多个因素，包括治疗阶段（新辅助治疗、新诊断宫颈癌的初始治疗以及复发或转移的一线或二线治疗）、治疗药物（PD-1/PD-L1抗体或双特异性抗体）以及单药治疗或联合治疗（与化疗或抗血管生成药物联合）的使用。此外，该研究的亚组分析表明，相比未同时接受贝伐珠单抗的患者，接受贝伐珠单抗的患者从卡度尼利单抗中的获益更明显。建议在可行的情况下将贝伐珠单抗与化疗和免疫检查点抑制剂联合使用。对于不适合使用贝伐珠单抗的个体（可能更虚弱或有更多合并症），卡度尼利单抗可能是更合适的治疗选择。

总体而言，该研究表明，在一线晚期亚洲宫颈癌患者的治疗中，无论PD-L1状态如何，将卡度尼利单抗与化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）联合使用，PFS和OS均得到了显著且具有临床意义的改善。该发现为亚洲晚期宫颈癌患者的治疗提供了宝贵的医学证据。

值得关注的是，今年，卡度尼利单抗联合含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗对比对照加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌新适应症上市申请已在中国获得受理。期待早日获批给患者带来更多选择！

参考资料

[1] Wu X, Sun Y, et al., (2024). Cadonilimab plus platinum-based chemotherapy with or without bevacizumab as first-line treatment for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer (COMPASSION-16): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial in China. Lancet. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02135-4. 

[2] Sun C, Ma D. (2024). Embracing more treatment choices for metastatic, recurrent, or persistent cervical cancer. Lancet. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02196-2.