Nature：解决百年争议，光遗传学之父揭秘心跳加速如何导致焦虑

情绪状态会影响身体的生理机能，例如焦虑会导致心跳加快的自上而下的过程。然而，心率加快本身是否会引起焦虑或恐惧反应尚不清楚。一个多世纪前提出的情绪生理学理论认为，一般来说，从身体到大脑可能有一种重要的、甚至占主导地位的信息流。

2023年3月1日，斯坦福大学Karl Deisseroth团队在Nature 在线发表题为“Cardiogenic control of affective behavioural state”的研究论文，为了正式测试这一想法，该研究开发了一种非侵入性光遗传起搏器，用于在自由活动的小鼠中精确地、针对细胞类型的控制心率，最高可达每分钟900次，通过可穿戴的微型LED背带和有效的泵状通道视紫红质的全身病毒输送来实现。该研究发现光学诱发的心动过速有力地增强了类似焦虑的行为，但关键是只有在危险的环境下，这表明中枢(大脑)和外围(身体)过程都可能参与情绪状态的发展。

为了确定潜在的机制，该研究使用全脑活动筛查和电生理学来寻找被施加的心脏节律激活的大脑区域。该研究发现后岛叶皮层是自下而上的心脏内感受处理的潜在中介，并发现对该大脑区域的光遗传抑制减弱了由光心脏起搏诱导的焦虑样行为。总之，这些发现表明，身体和大脑的细胞必须一起考虑，才能理解情绪或情感状态的起源。更广泛地说，该研究结果定义了一种可推广的方法，用于在行为过程中针对目标细胞之间的联合生物范围相互作用的非侵入性、时间精确的功能研究。

内脏生理信号的内感处理，如心悸或胃饱，对维持体内平衡至关重要。多种精神疾病，如焦虑障碍、恐慌障碍、身体畸形障碍和成瘾，已被假设与大脑的内感受监测失调有关，并可与特定内脏器官功能障碍在统计上相关。例如，恐慌症和广场恐怖症患者更容易出现二尖瓣脱垂或类似阵发性室上性心动过速的临床症状。现代相关研究进一步表明了心脏变化与情绪调节之间的联系，包括心脏内感受与焦虑和岛叶皮层功能改变之间的相关性，岛叶皮层是一个在生理信号处理和情绪调节中都起核心作用的皮层区域。

经典的情绪生理学理论中提出的，诸如心率加快等主要生理信号是否会对行为状态产生因果影响，尽管存在广泛争议，但在很大程度上仍是实验上难以解决的问题。众所周知，现有的可能干扰心脏信号的非特异性干预措施(如迷走神经电刺激)也会引起许多在这种情况下不需要的生理变化，包括直接抑制呼吸和心率以及抗焦虑和抗抑郁作用。心脏生理学如何调节情绪状态的关键问题仍然无法研究，对行为的影响仍然未知。

开发一种无创光学起搏器（图源自Nature ）

在体内对心脏和其他外周器官中的电化学信号进行精确的调节将使生理学和内感受信号的基础研究成为可能，但在高动态环境(如跳动的心脏)中具有高空间和时间精度的刺激方法是有限的。电起搏器需要侵入性手术植入，以提供缺乏细胞类型特异性的局部无差别刺激。光遗传学在原则上可能促进具有高空间和时间精度的心肌细胞特异性控制，但现有的光遗传学方法仅限于需要暴露甚至切除心脏以传递光的急性演示，所有这些都与自由移动的行为研究不兼容。到目前为止，没有一项超越大脑的研究实现了对行为或生理功能的精确和非侵入性器官水平的控制。建立具有细胞类型特异性的非侵入性方法来操纵生理学，将使长期寻求的从整个有机体的细胞中产生的信号的功能研究成为可能，并揭示这些细胞对大脑功能和行为的因果影响。

传统的微生物视蛋白还不够敏感，无法控制像心脏这样的大器官，并具有促进完整动物内行为研究所需的能量，但高灵敏度和红移泵状通道视紫红质ChRmine的发现，使研究人员考虑到在最小辐照下对深层组织进行无创光遗传控制的潜力。ChRmine能够在不需要颅内手术的情况下对深部脑回路进行神经调节，这提高了这种光遗传学工具广泛适用于调节哺乳动物等大型生物的整个身体的生物过程的可能性。具体来说，研究人员假设当ChRmine靶向心肌细胞时，可以在不需要直接暴露心脏的情况下，实现心脏起搏的按需深层组织控制。

全脑筛查光诱导心动过速激活的区域（图源自Nature ）

该研究开发了一种非侵入性光遗传起搏器，用于在自由活动的小鼠中精确地、针对细胞类型的控制心率，最高可达每分钟900次，通过可穿戴的微型LED背带和有效的泵状通道视紫红质的全身病毒输送来实现。该研究发现光学诱发的心动过速有力地增强了类似焦虑的行为，但关键是只有在危险的环境下，这表明中枢(大脑)和外围(身体)过程都可能参与情绪状态的发展。

为了确定潜在的机制，该研究使用全脑活动筛查和电生理学来寻找被施加的心脏节律激活的大脑区域。该研究发现后岛叶皮层是自下而上的心脏内感受处理的潜在中介，并发现对该大脑区域的光遗传抑制减弱了由光心脏起搏诱导的焦虑样行为。总之，这些发现表明，身体和大脑的细胞必须一起考虑，才能理解情绪或情感状态的起源。更广泛地说，该研究结果定义了一种可推广的方法，用于在行为过程中针对目标细胞之间的联合生物范围相互作用的非侵入性、时间精确的功能研究。

原始出处：

Hsueh， B.， Chen， R.， Jo， Y. et al. Cardiogenic control of affective behavioural state. Nature (2023). https：//doi.org/10.1038/s41586-023-05748-8.