PI3K抑制剂的临床发展：旨在改善对实体瘤的治疗效果
2019-04-22 中洪博元生物 健康号
PI3K/AKT/TOR信号通路在诸多人类癌症疾病中都发生了改变。PI3K能被激活的癌基因和/或扩增/突变的酪氨酸激酶（如突变的RAS、ERBB2 (HER2)、MET、BCR ABL和KIT等）异常激活。
PI3K/AKT/TOR信号通路在诸多人类癌症疾病中都发生了改变。PI3K能被激活的癌基因和/或扩增/突变的酪氨酸激酶（如突变的RAS、ERBB2 (HER2)、MET、BCR ABL和KIT等）异常激活。
这些变化与体内和体外转化的表型之间的联系导致了PI3K拮抗剂的大量开发。
PI3K通路在许多癌症中发生突变并异常激活，在肿瘤细胞增殖和存活中起着核心作用，是一个可靠的治疗靶点。然而，最近用PI3K抑制剂治疗实体肿瘤的临床试验结果在很大程度上令人失望。
这里我们列举几个限制其发挥效果的因素：PI3K突变体的弱致癌驱动活性、试验中选择的病人不够理想、药物本身对机体的毒性、当PI3K被阻断时补偿性通路的适应性上调、PI3Kα抑制时胰岛素的水平会增加、缺乏突变的特异性抑制剂、目前与PI3K拮抗剂联合使用的药物研究较少。
肿瘤细胞中PI3K信号通路的药理学抑制在几小时-几天内会伴随着非遗传机制的适应，最终导致其出现耐药性。这种适应性可以很好地解释为RTK诱导的PI3K/AKT/TOR活化，导致AKT介导的FOXO蛋白磷酸化。
反过来，FOXO蛋白转录抑制RTKs和/或激活PI3K的适配器，如HER3、EGFR、IGF1R、胰岛素受体(InsR)和FGFRs。AKT激活TORC1和S6K，抑制IRS1表达，调控通路信号输出。
此外，AKT下游激活的TORC1磷酸化并激活GRB10，后者结合并下调InsR。因此，抑制PI3K/AKT可阻断FOXO磷酸化和抑制RTKs的转录，导致S6K和GRB10的表达下调，从而激活多个RTKs，进而部分维持PIP3的形成。
p110α同工酶和AKT2能调节肌肉，肝脏，脂肪细胞对胰岛素驱使的葡萄糖的吸收，主要是因为葡萄糖转运蛋白易位到细胞膜中。治疗性的抑制PI3K/AKT可阻断胰岛素的作用，从而阻止脂肪组织和骨骼肌摄取葡萄糖，促进肝糖原分解。
而这会导致高血糖，进而导致胰岛素从胰腺释放，使血糖水平正常化。在使用PI3K抑制剂的试验中，血浆中空腹c肽和胰岛素水平也会相应的升高(大多数情况下与高血糖有关)，因此，胰岛素是PI3K抑制作用的一个强制性靶向药物动力学代谢物。胰岛素分泌的这种强制性激增可能会激活InsR和PI3K，尤其是在InsR含量高的肿瘤中，并限制PI3K拮抗剂的临床活性。
尽管PI3K抑制剂有这些限制，PI3K抑制剂已经显示出优于单独药物曲妥珠单抗（一种靶向HER2的单克隆抗体结合化疗显着提高了HER2过表达乳腺癌患者的生存率）的临床活性。我们猜想将以下几种药物与PI3K抑制剂组合使用会有较好的效果：CDK4/6抑制剂、抑制胰岛素负反馈条件的抑制剂，如：SGLT2抑制剂等、p110 α和p110 β抑制剂。
作者：中洪博元生物
版权声明：
本网站所有注明“来源：梅斯医学”或“来源：MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明“来源：梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#抑制剂#
37
#临床发展#
32
#治疗效果#
42
了解一下谢谢
93
#PI3K#
40