【综述】缺血性卒中患者心房颤动筛查及相关二级预防研究进展

摘要:缺血性卒中具有高患病率､病死率､复发率的特点｡心房颤动(简称“房颤”)是成人最常见的心律失常,可显著增加缺血性卒中发生及复发风险｡作者对缺血性卒中患者房颤筛查及房颤负荷､房颤标志物与缺血性卒中的关系进行综述,阐述了相关的二级预防策略,以期为临床医师早期筛查房颤,预防患者卒中复发提供一定帮助｡

缺血性卒中是全球范围内致残和致死的主要疾病之一,具有高患病率､复发率､病死率的特点｡心房颤动(简称“房颤”)是成人最常见的心律失常,可造成左心房血流减慢,血液淤滞于左心耳处,易形成血栓,显著增加缺血性卒中的发生风险｡房颤所致缺血性卒中占全部缺血性卒中的20%~30%,相较于其他病因,房颤所致缺血性卒中症状更重､预后更差｡伴房颤的缺血性卒中患者卒中年复发率为2%~15%,明显高于不伴房颤的卒中患者｡对缺血性卒中患者进行房颤筛查,早期发现和预防有助于降低卒中复发风险｡笔者对缺血性卒中患者房颤筛查及房颤负荷､房颤标志物与缺血性卒中的关系和相关的二级预防等内容进行了综述,以期为临床房颤筛查和缺血性卒中复发的预防提供一定帮助｡

1 缺血性卒中患者房颤筛查

心电监测是筛查缺血性卒中患者房颤的常用方法,常用的装置包括12导联体表心电图､24~72h动态心电图､体外心电记录仪及置入式心电监测仪(insertable cardiac monitor, ICM)等｡房颤具有无症状性､阵发性的特点,延长心电监测时间可提高房颤的诊断率,一般认为检测时间越长,检出率越高｡

1.1 隐源性卒中患者房颤筛查

经全面检查仍未明确病因的缺血性卒中为隐源性卒中,房颤可能是其潜在病因｡多项大型临床研究支持在隐源性卒中患者中使用长程心电监测以识别隐匿性房颤｡Miyazaki等研究对206例隐源性卒中患者进行7d房颤监测,其中14例(6.8%)患者检出房颤｡在一项隐源性卒中与房颤关系的随机对照研究中,572例隐源性卒中患者随机分配至30d长程心电监测组(试验组)和常规24h心电监测组(对照组),结果显示,试验组中有16.1%(45/280)的患者检出房颤,而对照组中仅3.2%(9/277)的患者检出房颤｡另一项隐源性卒中与潜在房颤关系的随机对照研究将441例隐源性卒中患者随机分为两组,分别行ICM随访和常规随访,12个月后,ICM随访组12.4%(29例)的患者检出房颤,而常规随访组仅2.0%(4例)的患者检出房颤｡一项前瞻性队列研究纳入了259例隐源性卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)患者,在12个月的ICM监测期间,28.6%(74例)的患者检出房颤｡

1.2 明确病因的缺血性卒中患者房颤

筛查

目前关于缺血性卒中患者房颤筛查的大型临床研究主要集中于隐源性卒中患者,但在明确病因的缺血性卒中患者中仍存在一部分患者合并隐匿性房颤｡Grond等对1135例急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)或TIA患者行72h心电监测,共4.3%(49例)的患者检出房颤,这些患者在急性卒中Org10172治疗试验(trial of Org 10172 in acute stroke treatment, TOAST)病因分型中平均分布｡Rabinstein等研究对隐源性卒中和明确病因的缺血性卒中患者进行了连续3周的心电监测,25%(16/64)的隐源性卒中患者和14%(9/64)明确病因的卒中患者检测到房颤,而在65岁及以上的患者中,两组患者房颤检出率相似(隐源性卒中患者为27%,明确病因的卒中为25%)｡一项随机对照研究将大血管和小血管疾病所致的492例AIS患者随机分为ICM监测组(242例)和标准诊疗组(250例),12个月后,ICM监测组房颤检出率显著高于标准诊疗组(12.1%比1.8%;HR=7.4,95% CI:2.6 ~ 21.3,P<0.01),且该研究中ICM组12个月的房颤检出率(12.1%)与文献中隐源性卒中患者房颤检出率(12.4%)相近｡

2 房颤负荷

目前,房颤血栓危险度评分,即CHA2DS2-VASc评分是临床上最常用的非瓣膜性房颤患者卒中风险评分系统,但该评分并未将房颤类型(阵发性､非阵发性)纳入评分标准,其主要原因在于既往研究并未发现阵发性房颤和非阵发性房颤的血栓栓塞风险存在明显差异｡近年来有研究显示,非阵发性房颤的栓塞风险显著高于阵发性房颤,提示量化房颤对评估缺血性卒中风险具有重要意义｡随着长程心电监测设备的发展,房颤负荷(即房颤发作时间占总监测期间的比例)的概念应运而生｡

2.1 临床房颤负荷

临床房颤是指既往通过12导联体表心电图确诊的有或无症状的房颤｡Boriani等对568例存在房颤病史且置入起搏器的患者进行了1年的随访,随访期间共14例患者(2.5%)出现血栓栓塞事件,每日房颤发作时间<5min组栓塞事件发生率为1.2%(2/166),5min<每日房颤发作时间<24h组栓塞事件发生率为1.7%(3/179),每日房颤发作时间为24h组栓塞事件发生率为4.0%(9/223)｡一项真实世界的回顾性队列研究对1965例阵发性房颤患者行14d连续心电监测,根据房颤负荷将患者分为3组[1组房颤负荷0.01%~2.03%(679例);2组房颤负荷2.05%~11.28%(652例);3组房颤负荷11.36%~99.99%(634例)],该研究显示,相对于1组和2组,3组与3倍以上的血栓栓塞发生风险相关(aHR=3.16,95% CI:1.51~6.62)｡

2.2 亚临床房颤负荷

亚临床房颤是指无临床房颤病史的患者经7d及以上持续心电监测发现的无症状性房颤｡一项前瞻性队列研究分析了2486例存在1个或以上卒中危险因素(包括心力衰竭､高血压病､年龄≥65岁､糖尿病､既往卒中或TIA)的置入心律监测设备的患者,根据30d监测期内监测到的每日房颤发作时间,将患者分为无房颤､每日房颤时间<5.5h和每日房颤时间>5.5h,平均随访1.4年(随访期0.1~3.3年),结果显示,相对于无房颤患者,每日房颤时间>5.5h患者卒中或系统性栓塞风险存在升高趋势(aHR=2.20,95% CI:0.96 ~ 5.05,P=0.06)｡另一项关于亚临床房颤与卒中风险的研究分析了2580例无房颤病史且置入起搏器或除颤器的患者,经过持续3个月的监测,共261例患者(10.1%)检测到亚临床房颤,平均随访2.5年,结果显示,单次亚临床房颤发作时间>24h与卒中或全身性栓塞的风险增加显著相关(aHR=3.24,95% CI:1.51~6.95, P=0.003)｡Boriani等纳入了来自3项前瞻性研究的10016例置入心律监测设备的患者以评估亚临床房颤时间与血栓栓塞风险的关系,在平均24个月的随访时间中,共4387例(43%)患者检测到亚临床房颤,每日亚临床房颤发作时间≥1h的患者发生缺血性卒中的风险是每日亚临床房颤发作时间<1h患者的2.11倍(aHR=2.11,95% CI:1.22 ~ 3.64,P= 0.008)｡上述研究表明,无论是临床还是亚临床房颤,较高的房颤负荷均与较高的血栓栓塞风险相关,但目前相关的房颤负荷阈值尚未统一｡

3 房颤标志物

除房颤负荷外,心房疾病的相关血清､心电图及影像学标志物也有助于评估缺血性卒中风险。

3.1 血清标志物

N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide calibrator, NT-proBNP)､高敏肌钙蛋白､D-二聚体等均可预测房颤患者的缺血性卒中发生风险｡多项研究显示,NT-proBNP､肌钙蛋白Ⅰ和D-二聚体水平升高均与缺血性卒中发生风险增加独立相关,将上述生物标志物添加到CHA2DS2-VASc评分系统均可显著增加对房颤患者发生缺血性卒中的预测效能｡另外,炎症反应标志物如C反应蛋白､白细胞介素6水平亦有助于房颤患者缺血性卒中的风险预测｡Aulin等对6187例房颤患者的炎症反应标志物分析的结果显示, C反应蛋白>5.8mg/L(HR=1.69, 95%CI: 1.31~2.18, P<0.01)､白细胞介素6>4.0ng/L (HR=2.49,95% CI: 1.87~3.30, P=0.0001)与房颤患者血栓栓塞风险升高显著相关｡

3.2 心电图标志物

心电图的P波代表心房除极过程,反映了心房的电活动,V1导联P波终末电势(P-wave terminal force in lead V1, PTFV1)､P波持续时间等参数均与房颤相关｡Kamel等纳入了来自社区动脉粥样硬化风险研究的14542名参与者,对于PTFV1与缺血性卒中关系的评估结果显示,PTFV1>4000μV·ms与非腔隙性卒中的发生独立相关(HR=1.49,95%CI:1.07~2.07)｡Jung等研究连续纳入了125例隐源性卒中患者,其中32例(25.6%)患者新诊断为房颤,平均随访(1.6±0.8)年,共22例(17.6%)患者卒中复发,心电图P波持续时间≥135ms是房颤检出(OR=3.883,95%CI:1.331~11.327,P=0.002)和卒中复发(aOR=2.756, 95%CI:1.061~7.161,P=0.037)的预测因素｡

3.3 影像学标志物

房颤的发病机制与左心房重构密切相关,左心房扩大是房颤患者发生或复发缺血性卒中的预测因素｡一项纳入了8159例房颤患者的研究显示,左心房扩大与卒中或全身栓塞风险升高独立相关(aHR=1.57,95%CI:1.14~2.17,P=0.005)｡另外,左心房大小对房颤患者缺血性卒中复发也具有预测作用｡一项多中心前瞻性队列研究纳入了1611例AIS的房颤患者,平均随访(2.40±1.63)年,其中251例患者卒中复发,左心房直径增加与卒中复发风险升高显著相关(HR=1.60,95% CI:1.30~1.98,P<0.01)｡

左心耳内表面存在丰富的肌小梁,内在结构复杂,是房颤患者血栓的主要来源｡左心耳形态分为“鸡翅”型､“风向袋”型､“菜花”型和“仙人掌”型,相较于其他形态,“鸡翅”型左心耳卒中风险较低,但该分类方法易受主观因素影响｡Yaghi等提出了一种简易的分类方法,将左心耳分为低风险形态(单叶且心耳近端或中间弯曲的折角为锐角)及高风险形态(除低风险形态外的其他所有形态),结果显示,高风险形态与卒中风险升高独立相关(aOR=3.63,95%CI:1.44~9.14)｡

4 二级预防策略

4.1 口服抗凝剂(oral anticoagulant, OAC)

当前房颤抗凝治疗的启动基于CHA2DS2-VASc评分,对于CHA2DS2-VASc评分≥2分的男性或≥3分的女性非瓣膜性房颤患者建议行抗凝治疗,OAC能有效减少包括左心房在内的系统性血栓形成,降低非瓣膜性房颤所致缺血性卒中或系统性栓塞的风险[｡OAC包括传统的维生素K拮抗剂(如华法林)､直接口服抗凝剂(direct oral anticoagulant, DOAC;如直接凝血酶抑制剂达比加群､Ⅹa因子抑制剂利伐沙班､阿哌沙班与艾多沙班)｡DOAC因起效迅速､无需常规监测凝血功能及较少与食物､药物相互作用等特点,逐渐取代华法林成为非瓣膜性房颤患者缺血性卒中预防的一线抗凝药物｡

一项荟萃分析结果表明,与安慰剂或抗血小板聚集药物相比,华法林可使非瓣膜性房颤患者的卒中风险下降64%(95%CI:49%~74%),全因死亡风险下降26%(95%CI:3%~43%)｡2014年的一项纳入了4项随机对照试验的荟萃分析结果显示,与华法林相比,DOAC使非瓣膜性房颤患者的卒中或系统性栓塞风险降低19%(RR=0.81,95%CI:0.73~0.91,P< 0.01),全因死亡率降低10%(RR=0.90,95% CI:0.85 ~ 0.95,P= 0.0003),颅内出血风险降低52%(RR=0.48,95% CI:0.39~0.59, P<0.01),但胃肠道出血风险增加25%(RR=1.25,95% CI:1.01~1.55, P=0.04)。一项对既往缺血性卒中或TIA患者研究的荟萃分析显示,与华法林相比,DOAC同样降低了复发性缺血性卒中或系统性栓塞(OR=0.86,95% CI:0.75~0.98, P=0.02)及出血性卒中的发生风险(OR=0.51,95% CI:0.38~0.69, P<0.01)｡

虽然OAC能够有效降低房颤患者血栓栓塞风险,但多项观察性研究显示,即使规律服用OAC,缺血性卒中合并房颤患者的卒中再发风险仍然较高｡一项研究纳入了1240例服用DOAC但仍发生急性脑梗死的房颤患者,其中490例(39.5%)患者在发生急性脑梗死后更换了其他DOAC,527例(42.5%)未改变DOAC及剂量,83例(6.7%)未改变DOAC但剂量增加,58例(4.7%)更换为华法林,82例(6.6%)更换为低分子肝素,平均随访(15.0±10.9)个月,结果显示,15.5%(192/1240)的患者卒中复发,与未改变DOAC及剂量相比,更换其他DOAC不能降低卒中､系统性栓塞及颅内或颅外出血风险(OR=1.2,95%CI:0.8~1.7)｡

4.2 经皮左心耳封堵术(left atrial appendage closure, LAAC)

LAAC是针对非瓣膜性房颤患者的一种非药物治疗手段｡约90%的非瓣膜性房颤患者的血栓起源于左心耳,LAAC能够有效地阻止左心耳内的血栓脱落至血液循环中｡大型随机对照试验经皮LAAC与华法林对房颤患者卒中的预防作用(percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation, PROTECT AF)和Watchman左心耳封堵装置与长期华法林对房颤患者的前瞻性随机评价(prospective randomized evaluation of the Watchman left atrial appendage closure device in patients with atrial fibrillation versus long-term warfarin therapy, PREVAIL)对LAAC与华法林治疗效果进行了比较｡两项研究的5年随访结果表明,LAAC组的缺血性卒中或系统性栓塞率在数值上较华法林组高,但差异无统计学意义(HR=1.71,P=0.0800),LAAC在减少出血性卒中(HR=0.20, P=0.0022)､致残或致死性卒中(HR=0.45, P=0.0300)和全因死亡(HR=0.73, P=0.0350)方面优于华法林｡一项随机对照研究比较了LAAC与DOAC的临床效果,结果显示,LAAC在预防卒中或TIA､心血管性死亡及出血事件方面不劣于DOAC(非劣效性P=0.004)｡随着研究证据的增加及手术安全性的日渐提高,LAAC的适应证范围逐渐扩大｡2019年,美国房颤指南仅建议卒中风险增高且存在长期抗凝禁忌的非瓣膜性房颤患者进行LAAC治疗,对于不存在长期抗凝禁忌的患者优先行DOAC｡2023年,美国房颤指南则建议,对于中､高危卒中风险和高出血风险的非瓣膜性房颤患者,无论是否存在抗凝禁忌,均可根据患者意愿决定是否进行LAAC｡

上述随机对照试验的受试人群均为卒中高危风险的非瓣膜性房颤患者,而非局限于既往有缺血性卒中或TIA病史的房颤患者｡Ong等注册登记研究的受试者为AIS患者,该研究将400例AIS伴房颤的患者分为3组:长期OAC治疗组､LAAC适应证组以及二者均不适宜组｡研究结果显示,与长期OAC治疗组相比,LAAC适应证组患者仅单纯接受OAC治疗,1年后卒中复发风险显著增加(aHR=2.58,95% CI:1.40~4.76,P=0.002)｡一项正在进行的多中心随机临床试验纳入了近期缺血性卒中和TIA患者(临床试验注册登记:NCT03642509),拟通过比较LAAC与DOAC在缺血性卒中二级预防中的作用,明确更适宜缺血性卒中伴房颤患者的二级预防方式｡

5 展望

对于缺血性卒中合并房颤的患者,指南建议进行抗凝治疗(Ⅰ类推荐,A级证据),抗凝治疗可显著降低卒中复发风险｡但一部分患者即使接受抗凝治疗,仍有较高的卒中复发风险｡结合临床特征､房颤负荷､血液及影像标志物对缺血性卒中伴房颤患者进行分层,建立更加全面的卒中风险评估系统,明确适宜抗凝治疗或适宜LAAC的患者,实施个体化治疗,或可更大程度地降低患者卒中复发的风险｡