Cancer Cell：隐藏在“垃圾DNA”中的癌基因
2016-11-02 生物通 叶予 生物通 叶予
日前宾夕法尼亚大学的副教授Lin Zhang领导研究团队发现，一个非编码RNA的表达与卵巢癌有关，这一成果发表在本周的Cancer Cell杂志上。
科学家们一直致力于在基因组中寻找与癌症有关的遗传学改变。在此基础上，人们对癌症的理解以及癌症治疗都取得了巨大的进展。
这类研究大多关注基因组的编码区域，但这一区域只占到人类DNA的2%，应该还有大量癌症相关突变发生在非编码DNA上。非编码DNA曾被称为“垃圾DNA”，虽然人们早已知道它们其实并不是垃圾（许多转录为RNA），但解析这些序列的功能并不容易。
日前宾夕法尼亚大学的副教授Lin Zhang领导研究团队发现，一个非编码RNA的表达与卵巢癌有关，这一成果发表在本周的Cancer Cell杂志上。
研究人员在卵巢癌、乳腺癌等12种癌症中，建立了将近14,000个长非编码RNA（lncRNA）的DNA拷贝数图谱。卵巢癌和乳腺癌是两个主要的BRCA相关癌症。随后，他们以临床、遗传学和基因表达数据为基础进行过滤，剔除了与癌症无关的拷贝数改变，系统地研究了剩下的37个 lncRNA。
研究显示，1号染色体上的FAL1（focally amplified lncRNA）就是一个RNA癌基因。迄今为止，只有少数lncRNA与癌症关联起来。研究人员给免疫功能低下的小鼠引入人类卵巢肿瘤，然后注入siRNA对FAL1进行RNA干扰，这一措施成功使肿瘤出现了萎缩。
个性化诊断
FAL1在卵巢癌和乳腺癌中存在过表达，通过RNAi阻断该基因的活性，能减少癌细胞的生长。另一方面，这个基因的过表达会促进细胞的生长。研究人员在人卵巢癌样本中进行分析，发现FAL1的高表达与预后差有关。
“这是首次在全基因组范围内，通过生物信息学和临床信息系统性地鉴定lncRNA，”Zhang说。
为了鉴定FAL1的功能，研究人员找到了与FAL1 RNA有关的蛋白BMI1。BMI1是基因调控复合体PRC1中的一员，能下调数百个基因的表达，其中就包括编码肿瘤抑制蛋白p21的基因。研究显示，FAL1缺失会使BMI1蛋白变得不稳定。
研究指出，卵巢癌中的FAL1扩增使FAL1 RNA过量，增强了BMI1蛋白的稳定性，下调了p21，并最终导致细胞生长脱离控制。FAL1的表达可以作为生物学指标，帮助人们预测BRCA相关癌症的预后情况。另外，人们也可以开发小分子药物，特异性靶标FAL1 RNA或者阻断FAL1-BMI1相互作用，对相关癌症进行治疗。
原始出处：
Xiaowen Hu,et al. A Functional Genomic Approach Identifies FAL1 as an Oncogenic Long Noncoding RNA that Associates with BMI1 and Represses p21 Expression in Cancer. Cancer Cell.Volume 26, Issue 3, 8 September 2014, Pages 344–357.
作者：生物通 叶予
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人们通过开发小分子药物，特异性靶标FAL1RNA或者阻断FAL1-BMI1相互作用，对相关癌症进行治疗也是不错的选择。
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