Adv Sci：苏州大学郭凌川/杨凯/刘腾发现调控线粒体外膜通透性以逆转结直肠癌的放射抗性

大多数患者仍无法通过普通分次放疗实现结直肠癌（CRC）的完全治疗，存在肿瘤转移和复发的风险。

2024年3月23日，苏州大学郭凌川、杨凯及刘腾共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Mitochondria-Modulating Liposomes Reverse Radio-Resistance for Colorectal Cancer”的研究论文。该研究通过临床CRC样品分析发现，翻译起始因子eIF2α（p-eIF2α）和激活转录因子4（ATF4）的磷酸化存在差异，其表达在初始X射线照射下增加，导致患者对后续放疗产生耐药性。

该团队在抗放射性CT26细胞中研究了潜在机制，揭示了X射线照射引发的不完全线粒体外膜通透（iMOMP）是p-eIF2α和ATF4表达升高的关键，也是放射抗性升高的关键。该结构促使作者发现二甲双胍和2-DG通过抑制p-eIF2α和ATF4在逆转放射耐药性方面具有协同作用，制备了含有二甲双胍和2-DG（M/D-Lipo）的脂质体，用于增强CRC的分次放疗效果。通过逆转放射抵抗和改善T淋巴细胞耗竭，在局部和转移性CRC肿瘤治疗中均取得了令人满意的效果。

结直肠癌（CRC）是人类最常见和最致命的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升。内镜切除和广泛手术切除是一线治疗方法，可有效抑制早期浅表性结直肠癌发展。然而，由于缺乏早期筛查诊断的方法，结直肠癌被发现时往往处在晚期阶段，要么不适合手术，要么术后复发率高达30-50%。放疗可以缩小结直肠癌的体积，为手术做好准备，同时保护周围括约肌。此外，临床证据表明，在手术前或手术后增加放疗手段可以增强对结直肠癌的局部控制和患者预后结果。然而，CRC患者的预后和总生存率（OS）并未得到显著改善。癌细胞根治的阻碍以及肿瘤复发和转移的诱因仍有待于进一步阐明，以推进CRC的临床治疗。

研究表明，治疗后存活的癌细胞会产生耐药性，甚至侵袭性增强。考虑到氧化效率和副作用，临床放疗通常通过以确定的剂量进行多次X射线照射，即分次放疗。这种情况下，初始X射线照射可能会导致癌细胞对后续放疗产生耐药性，从而影响癌症患者的治疗效果和生存期。因此，为通过放射治疗彻底消除CRC，研究分次放疗期间癌细胞放射抗性产生的潜在机制并提出相应的解决方案至关重要。

载药脂质体逆转放射耐药性实验表征及机制示意图（摘自Advanced Science ）

线粒体不仅主导活细胞的全身能量代谢，还协调细胞凋亡和坏死，在肿瘤发生中起着至关重要的作用。通常来说，外部刺激增强线粒体外膜通透性（MOMP）会触发促凋亡物质（如细胞色素c（Cyt c））向细胞质的释放，导致癌细胞凋亡。其中一种治疗方法为扰乱线粒体内外钙离子的平衡，但近期研究发现MOMP是由线粒体上的Bcl-2家族效应蛋白自适应控制。不完全MOMP（iMOMP）和Cyt c释放不足会诱导整合应激反应（ISR），导致翻译起始因子eIF2α（p-eIF2α）的磷酸化和激活转录因子4（ATF4）的过表达。这种适应性使癌细胞避开凋亡，从而产生治疗耐药性和癌症侵袭。因此，调控MOMP将有可能避免放射抗性并实现癌症的有效放射治疗。

代谢重编程是公认的癌细胞特征，近期已有多种靶向有氧糖酵解的治疗策略，也通过靶向氧化呼吸链破坏癌细胞的线粒体功能。然而，据作者所知，很少有人阐明MOMP在代谢抑制过程中的变化以及对细胞命运的影响。该研究评估了分次放疗期间出现的放射耐药机制，并开发了用于增强CRC放疗效果的MOMP调节脂质体。为评估CRC分次放疗期间放射抵抗的发生情况，通过免疫组化（IHC）分析了40例患者肿瘤活检中ISR的下游蛋白，然后在CRC细胞中模拟放射抗性，以初步确认iMOMP与放射抗性之间的关系，并筛选出放疗期间调控MOMP的代谢药物。最后，开发了载药脂质体，以规避放射抗性并在X射线照射下增强癌细胞的凋亡。在评估生物相容性和肿瘤积累能力后，将载药脂质体注射到CRC小鼠模型中，以评估其对分次放疗的增强作用和随之而来的抗肿瘤免疫反应。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202400845