Science Translational Medicine：二甲双胍可治疗儿童脑肿瘤

2021-10-10 “ E药世界”公众号 “ E药世界”公众号

2021年10月6日，密歇根大学的研究人员在 Science Translational Medicine 期刊上发表了题为：Targeting integrated epigenetic and m

二甲双胍（Metformin）通过抑制肝脏葡萄糖的产生而具有降低血糖作用，是治疗2型糖尿病的一线药物，也是全球最常用的处方药之一，全世界有上亿人在服用二甲双胍。

作为一个老药，人们对于二甲双胍的研究从未停止过，研究热度也是日益高涨，而二甲双胍也总是不断地刷新我们对它的认知，并持续给人们带来一个又一个的惊喜。

近年来，许多研究显示，二甲双胍除了具有降血糖作用外，还有减肥的功效。许多临床前研究和临床研究还观察到二甲双胍在抗衰老、治疗认知障碍、癌症，以及心血管疾病等方面具有有益作用，因此二甲双胍也被人们称为“神药”。

室管膜瘤是儿童颅内常见的脑肿瘤，好发于幕下后颅窝，其中以PFA亚型的发病率及恶性程度为最高，主要发生在平均年龄为3岁的儿童中，约40%不可治愈。因此寻找有效的靶向性治疗药物成为治疗该肿瘤的一个亟待解决的难题。

大多数癌症都是由基因突变或错误引起的，但PFA亚型缺乏此类致癌基因突变，它主要由表观遗传学驱动，其特征是抑制性组蛋白标记H3K27me3（组蛋白H3赖氨酸27三甲基化）的整体减少和EZHIP蛋白的过表达。PFA与中线胶质瘤具有许多表观遗传相似性，它们的出现方式和发病年龄也极其相似。之前的研究发现中线胶质瘤中的关键突变会改变细胞的新陈代谢，但尚不知道在PFA中过表达的EZHIP蛋白是否也有同样的作用。

2021年10月6日，密歇根大学的研究人员在 Science Translational Medicine 期刊上发表了题为：Targeting integrated epigenetic and metabolic pathways in lethal childhood PFA ependymomas 的研究论文。

该研究揭示了A型后颅窝室管膜肿瘤（PFA）异常的表观遗传变化，以及活跃的糖代谢和三羧酸循环。使用抑制糖代谢的糖尿病药物二甲双胍，可降低导致异常表观遗传变化的蛋白质EZHIP，从而降低肿瘤细胞的代谢活性，抑制肿瘤生长。因此，二甲双胍有望治疗这种罕见的儿童脑肿瘤。

为了确定PFA室管膜瘤中上调的代谢途径，研究团队采用多平台、无偏的方法评估肿瘤组织和患者来源细胞系中的基因表达和代谢组学。他们从三个独立、非重叠的公开数据集中确定了PFA室管膜瘤相对于PFB室管膜瘤上调的53个基因，这些基因主要与糖酵解、三羧酸循环、谷氨酸和磷酸戊糖途径（PPP）代谢有关。

接下来，研究团队对15例室管膜瘤患儿进行了活体无创磁共振成像（MRS），并采用盲法和回顾性方法测定体内代谢物浓度。他们发现，与PFB室管膜瘤相比，PFA室管膜瘤含有更高浓度的柠檬酸和谷氨酸，与ST室管膜瘤相比，PFA室管膜瘤含有更高浓度的肌醇、牛磺酸和肌酸。这些数据表明PFA室管膜瘤具有独特的MRS成像特征。

H3K27M突变通过表观遗传学激活关键代谢基因来增强糖酵解和三羧酸循环代谢。因为H3K27M和EZHIP表现出表观遗传相似性，研究团队想确定EZHIP是否能够以类似的方式上调这些途径。结果显示，与PFB相比，PFA中EZHIP表达升高，并与整体H3K27me3降低和H3K27ac升高相对应。

在PFA中，EZHIP浓度升高与无进展生存率和总生存率低相关。与第四脑室底部相关的肿瘤相比，与顶部和侧隐窝相关的肿瘤中EZHIP和H3K27ac更高。这些数据表明，高EZHIP蛋白丰度与PFA的不良预后相关。此外， H3K27ac和EZHIP高表达的PF室管膜瘤与第四脑室顶部和侧隐窝的肿瘤位置相关。

根据芯片序列分析，研究团队注意到一种AMP活化蛋白激酶（AMPK）复合物的关键成分与EZHIP和H3K27ac的表达密切相关。AMPK是一种关键的代谢传感器，可被二甲双胍激活。因为二甲双胍也可以抑制三羧酸循环，研究团队推断二甲双胍治疗可以降低PFA细胞中的三羧酸循环代谢物。

此外，二甲双胍显示出强大的抗癌作用，目前正在250多个癌症临床试验中进行测试。于是研究团队评估了PFA细胞系对二甲双胍的敏感性。结果显示，PFA细胞系对大剂量二甲双胍治疗敏感，与糖酵解、三羧酸循环、丙酮酸代谢和PPP相关的蛋白质下调。此外，二甲双胍在体内降低肿瘤生长和EZHIP，并增加H3K27me3。这些结果表明二甲双胍抑制PFA的三羧酸循环和磷酸戊糖途径（PPP）代谢，下调EZHIP以增加总H3K27me3，达到了抑制肿瘤生长的作用。

总的来说，这项工作阐明了A型后颅窝室管膜瘤（PFA）的代谢特征，以及造成这种代谢特征的始作俑者——EZHIP蛋白。抑制糖代谢通路的药物二甲双胍具有显着疗效，可以缩小肿瘤，延长生存期，机制在于抑制EZHIP，减慢肿瘤的糖代谢。

这项研究给了人们很好的思路，即并不是所有肿瘤都是DNA突变引起的，像这种后颅窝室管膜瘤就是由表观遗传变化驱动的，这种变化使肿瘤代谢活性增强，使用抗代谢的药物不仅要能够直接降低肿瘤代谢，还要能够直接或间接靶向表观遗传物质，达到疾病的根本治愈。

原始出处：

POOJA PANWALKAR， et al. Targeting integrated epigenetic and metabolic pathways in lethal childhood PFA ependymomas. SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICIN， 2021.

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