Lancet：GOG240 III期结果公布——贝伐单抗治疗晚期宫颈癌患者的OS&AE如何？

2017-08-03 Dr Kang 肿瘤资讯

GOG240试验前期进行了两次的结论报告，本次为终末报告。研究纳入晚期宫颈癌患者，结论显示贝伐珠单抗联合化疗能够显着改善晚期宫颈癌患者的OS，且在不良事件方面，尽管瘘的发生率高于单独化疗组，但没有因为瘘产生的急诊手术、败血症及死亡病例。

GOG240试验前期进行了两次的结论报告，本次为终末报告。研究纳入晚期宫颈癌患者，结论显示贝伐珠单抗联合化疗能够显着改善晚期宫颈癌患者的OS，且在不良事件方面，尽管瘘的发生率高于单独化疗组，但没有因为瘘产生的急诊手术、败血症及死亡病例。

研究背景

在2012年，妇科肿瘤学组（GOG）240试验对死亡的271例患者进行了第二次中期分析报告。基于此项研究基础，在2014年8月14日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了抗血管生成药物贝伐单抗治疗晚期宫颈癌。在这项研究中，我们将报告研究预先设定的最终分析，OS和不良事件。

研究方法

本研究是随机、对照、开放、3期临床试验，研究纳入转移性、持续性和复发的宫颈癌患者，分别来自于美国、加拿大和西班牙的81个研究中心。入选标准包括：GOG体能状况评分0或1；肝、肾及骨髓功能良好；充分抗凝、预防血栓栓塞；尿蛋白肌酐比值小于1；可测量的病变。而将疾病复发后采用化疗、创口未愈合、活动性出血作为排除标准。研究采用随机分组的原则，将患者按照1：1：1：1的比例进行分配，静脉化疗方案，顺铂（50 mg/m2，D1或D2）加紫杉醇（135mg/m2或175mg/m2，D1）方案或拓扑替康（0.75mg/m2，D1–3）加紫杉醇（175mg/m2，D1）方案联合/不联合贝伐珠单抗（15 mg/kg，D1），21天为一个治疗周期，直到出现疾病进展、不可耐受毒性反应、患者主动脱组或病变完全缓解。

试验的随机化分层因素包括：GOG体能状态（0 vs 1），前期铂敏感性的化疗方案、疾病状态（复发、持续、转移）。采用自愿原则，主要研究终点是OS（针对意向治疗人群的分析）和不良事件（针对全部的接受治疗且提交不良事件信息的患者），中期分析及最终分析由独立的数据及安全委员会进行。最终分析的截点是在450例入组患者发生346例死亡。这项试验于ClinicalTrials.gov登记，注册编号NCT00803062。

研究结果

从2009年4月6日~2012年1月3日期间，研究共纳入452例患者，有（225例）50%为化疗组，另外的50%（227例）为化疗联合贝伐珠单抗组。截止2014年3月7日，有348名患者死亡，达到研究预先设定的最后分析要求。

结果显示：化疗联合贝伐单抗组比较单独化疗OS显着延长，前者为16.8个月，后者为13.3个月(hazard ratio 0.77 [95% CI 0.62–0.95]； p=0.007)。最终的OS分析显示，治疗前未接受盆腔放疗和接受盆腔放疗的患者OS分别为24.5个月和16.8个月（HR 0.64 [ 0.37–1.10 ]；P = 0.11）。疾病进展后的 OS在化疗联合贝伐珠单抗治疗组（8.4个月）与化疗单独使用组（7.1个月；0.83[ 0.66--1.05 ]；P＝0.06）两者比较无差异。瘘（任何级别）的发生在化疗联合贝伐单抗组，220例（所有接受过治疗前放疗）患者中有32例（15%）；在单独化疗组，220例（所有接受过治疗前放疗）患者的发生率为3例（1%）。3级的瘘的发生在两组分别是13例（6%）和1例（＜1%）。无需要紧急手术、引发败血症和死亡的瘘发生。

研究讨论

临床学、组织病理学及分子病理学都显示，加用抗肿瘤血管生成治疗能够改善晚期宫颈癌患者的OS。本试验是一项3期临床研究，结论显示贝伐珠单抗联合化疗，患者的OS优于单独化疗组。在超过50个月的最大随访期，部分患者能够在疾病稳定的情况下长期获益，甚至在小部分患者内达到了临床和影像学的治愈。显而易见，对于晚期宫颈癌来说，患者的生存期以月计算（最多7-12个月），一线使用贝伐珠单抗联合化疗能够带来生存的获益。

在贝伐珠单抗联合化疗组，瘘的发生占所有接受过治疗前放疗患者的13%（6例），目前正在进行相关性的因素分析（例如：高血压、盆腔肿瘤、烟草使用情况）。与胃肠道肿瘤不同，患者术后采用贝伐珠单抗治疗有较高的瘘发生，但宫颈癌复发使用贝伐珠单抗引发的瘘多不需要外科干预，而且未因为瘘引发败血症和死亡。放疗后的晚期损伤表现为微血管的损害，这也提示对于晚期宫颈癌患者，采用化疗联合贝伐珠单抗治疗有增加血管相关并发症的风险。从本试验得出的阳性结论来看，试验是成功的，这在某种程度上要归因于严格的入排标准。

研究结论

经过长期的生存随访，从分离的生存曲线上证明了贝伐单抗的合并使用，能够给患者带来OS的获益。我们在试验中也没有观察到负性反弹效应（例如：贝伐单抗停止使用后比化疗停药后生存期短）。这些结果佐证了抗血管生成治疗的在晚期宫颈癌的有效性和耐受性。

点评

血管生成理论的提出使得抗血管生成治疗成为众多肿瘤，尤其是进展期和晚期肿瘤治疗的常用联合治疗手段。在2014年，美国FDA批准贝伐珠单抗用于晚期宫颈癌。本文为GOG240试验的终末报告，结论显示贝伐珠单抗联合化疗能够显着延长以月计算的晚期宫颈癌的总生存。在不良事件方面，瘘的发生要多于单用化疗组，但无瘘相关死亡、急诊手术和败血症发生。这一研究结论为晚期宫颈癌的治疗产生了较为深远的影响。

原始出处：Prof Krishnansu S Tewari, Michael W Sill, Richard T Penson, et al.Bevacizumab for advanced cervical cancer: final overall survival and adverse event analysis of a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial (Gynecologic Oncology Group 240). Lancet.27 July 2017.

作者：Dr Kang

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