PNAS：免疫衰退，可能才是癌症发病率增加主因!

2018-02-13 小闪来医学论坛网肿瘤

与年龄相关的免疫系统下降可能会更好地解释随着年龄增长的癌症发病率，而不仅仅是基因突变的稳定积累。研究人员表示，这项新发现可能会影响癌症的预防和治疗。

与年龄相关的免疫系统下降可能会更好地解释随着年龄增长的癌症发病率，而不仅仅是基因突变的稳定积累。研究人员表示，这项新发现可能会影响癌症的预防和治疗。

该研究于2018年2月5日在PNAS上在线发表，该研究使用数学模型比较了100多种癌症发病率的年龄相关变化与免疫系统年龄相关降低的关系，发现该模型适合超过50种癌症。

该模型比传统的累积基因突变模型更合适，并且能够更好地解释特定形式疾病的年龄相关癌症发病率的性别差异。

英国邓迪大学生命科学学院Thea Newman博士表示，如果这项研究被证明是正确的，那么可以谈论一种全新的治疗方法并预防癌症。几乎所有的癌症主流研究都是基于如何理解基因突变，瞄准基因突变从而治愈疾病。

这项研究不是在辩论突变会导致癌症的事实，而是单纯突变是否能够解释癌症发病率随着年龄的增长而快速上升，老龄化会导致身体其他变化。

英国爱丁堡大学医学研究委员会再生医学中心的合作者Clare C. Blackburn博士说，我们相信这项发现非常重要，并表明在癌症研究中需要更加重视免疫系统。

随着年龄增长癌症风险增加

既往研究表明，癌症的发病率随着年龄的增长而增加，所有癌症类型的中位数枢轴年龄（表示非常低至相对高风险之间的交叉）为49.9岁。

此外，众所周知，遗传易感性和暴露于生活方式和环境因素导致的癌症是通过DNA突变的积累，传统认为在一个细胞中需要5～6个罕见的“驱动”突变来启动癌症，称为功率法律模式。

由于许多传染病的发病率也随着年龄的增长而增加，研究人员假设，年龄相关的癌症发病率变化可能更好地解释为免疫系统老化，而不仅仅是基因突变的积累。

因此研究人员根据两个假设开发了一个数学模型：

1在任何年龄潜在癌细胞以相等概率出现。

2.存在与T细胞产生相关的免疫逃逸阈值，在此之上，产生免疫的细胞可以压倒免疫系统并导致临床可检测的疾病。

第一作者，赫瑞瓦特大学数学和计算机科学学院Sam Palmer博士表示，对于我们的模型，我们设想了T细胞与癌细胞之间的战争，如果癌细胞超过一定的阈值，癌细胞就会获得胜利。然后我们设定这个门槛随着年龄的增长而下降，与T细胞产量成正比。

该团队从美国监测、流行病学和最终结果项目中获得了癌症发病率数据，该数据涵盖了约180万到70岁成年人的约101万种癌症的约200万例病例，以及疾病控制和预防中心的细菌和病毒病发病率。

研究人员最初用传染性疾病的发病率数据检查了数学模型，验证其是否合适。

研究表明，通过使用双因素免疫模型，57种癌症类型与计算非常吻合（R2> 0.95，或中位数为0.956），而只有47种癌症符合积累遗传突变的幂律模型（R2 > 0.95，或中位数0.947）。

接下来，研究人员将焦点集中在男性与女性的癌症发病率上，因为已经表明，男性患癌症的比例是女性的1.33倍，87种癌症中的70名男性中发病率增加更快。

研究小组发现，T细胞受体切除环（TREC）水平，女性高于男性1.46倍，男性TREC率下降速度快于女性。

研究作者，法国巴黎大学研究员Luca Albergante博士表示，随着年龄的增长，癌症发病率在女性中增长速度较慢。然而，女性的胸腺萎缩速度更慢，所以我们能够预测不同性别的癌症发病率，这再次表明我们的模型比传统模型更精确。除了突变之外，这表明我们还应该关注如何以受控方式促进胸腺功能，可能是通过移植或通过控制再生，这样我们可以增加我们正在制造的T细胞的数量。

突变是癌症的关键原因

马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院Cristian Tomasetti博士指出，随机突变是导致大多数癌症的原因。幂律不代表肿瘤发生的正确模型，这是一个超过50岁的模型，仅捕获肿瘤发生过程的某些方面。因此，这种模型与幂律之间的比较并不代表适当的分析，模型更好地解释观察数据，而不是基于体细胞突变逐渐积累的当前理论。

他补充说，根据他们的理论，很难解释为什么对于各种癌症类型，在非常老龄时发病率下降。大量文献支持癌症突变的逐渐积累是癌症的主要原因。

原始出处：

Sam Palmer et al. Thymic involution and rising disease incidencewith age.Proc Natl Acad Sci U S A. Published online February 5, 2018.

作者：小闪来

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