FDA批准美国溶瘤病毒疗法

10月27日，美国食品药品监督局（FDA）发文称，已经批准安进（Amgen）的溶瘤病毒疗法（oncolytic virus therapy）用于治疗病灶在皮肤和淋巴结，没能通过手术完全清除的黑色素瘤。该药物名字叫Imlygic（talimogene laherparepvec；T-VEC），是经过基因改造的单纯疱疹病毒1（herpes simplex virus-1）。据了解，这是FDA首次对溶瘤病毒疗法敞开大门。

说起溶瘤病毒疗法，其实对研究人员来讲并不陌生。它在最初被注意到是因为，有医生发现感染了病毒的癌症患者，癌症会有所缓解。研究人员就在不经意中发现了这个小秘密，接下来，就开始了疯狂的研究。

早在几十年前，就有大量的临床研究，例如，1949年开展了乙肝病毒（Hepatitis B virus）治疗霍奇金病（Hodgkin's disease，淋巴网状细胞肉瘤）临床实验；1952用埃及101病毒（Egypt 101 virus）治疗无响应的肿瘤，等等。尽管研究人员做了大量的尝试，但研究结果总会冷不丁给他们泼冷水——患者死的死、伤的伤。原因很简单，他们都是病毒啊！往本来就弱不禁风的患者体内注射病毒，他们怎么能扛得住！

最后是基因改造技术让研究溶瘤病毒疗法的研究人员看到了希望。1991年RL Martuza及其同事在Science上刊文声称，基因改造后的单纯疱疹病毒1（herpes simplex virus-1，HSV-1）可以用于治疗恶性神经胶质瘤。接下来的20余年中，大量的科研人员开始探索HSV-1在肿瘤治疗中的应用。

安进之所以也选择HSV-1作为治疗肿瘤的病毒，主要是由于HSV-1具有以下与其他病毒不同的特点。HSV-1干掉细胞的能力是与生俱来的，它是通过不停的自我复制瓦解细胞的；即使治疗中不幸感染了HSV-1，现在也是有药物可以治疗的；HSV-1可以感染的细胞种类比较多；HSV-1的基因组够大，里面包含很多生存非必须基因，这样研究人员就可以切掉这些多余的基因，加上他们想要的基因。

当然，仅有上述的特点还是不够的，因此安进的研究人员对HSV-1做了适当的改造。第一步，从众多的HSV-1中选择了对肿瘤细胞杀伤力更强，名字叫JS1的病毒株作为改造的模版；第二步，删掉了HSV-1的神经毒性因子，阻止HSV-1侵染正常细胞（毒牙没了）；第三步，删掉了感染细胞蛋白47（ICP47），避免HSV-1阻止免疫细胞对癌细胞的攻击；第四步，添加人GM-CSF基因（粒细胞集落刺激生物因子），HSV-1进入癌细胞后，大量合成这种生物因子，可以激发更加强烈的人体免疫反应。

简而言之，安进对“癌细胞杀手”HSV-1的包装升级包括，挑选基本功最好的“杀手”，拔掉杀害正常细胞的“毒牙”，“授予”召唤免疫细胞的能力，防止其阻碍免疫细胞“执法”。

如此看来安进的新药Imlygic的确是个不折不扣的“超级杀手”。Imlygic似乎已经达到了研究人员理想中的状态。

让我们再回过头来看看FDA的批文。“研究表明，16.3%的接受Imlygic治疗的患者肿瘤体积在6个月内会持续缩小，而对照组只有2.1%。目前没有足够的证据表明Imlygic能够提升黑色素瘤患者的整体存活率，也没有证据表明Imlygic对转移到脑、骨、肝、肺，或其他内部器官的黑色素瘤有疗效。”

从患者的角度看，Imlygic对黑色素瘤的实际上很有限的。但是，早在今年的4月29日FDA的评定会上，CTGTAC（细胞、组织、和基因疗法专家委员会）和ODAC（抗肿瘤药物专家委员会），以22票支持、1票反对的绝对优势，大力支持Imlygic用于晚期黑色素瘤治疗。

这恐怕不仅仅是因为皮肤癌是美国最常见的癌症（黑色素瘤在皮肤癌中导致的死亡人数最多），更是因为人们从溶瘤病毒疗法中看到了治疗癌症的新希望。难怪欧洲癌症研究所的癌症物学家Kevin Harrington甚至认为，“让人感到高兴的是，现在越来越多的研究人员利用类似于Imlygic的癌症病毒疗法。因为溶瘤病毒疗法会给肿瘤双重打击--直接杀死癌细胞或者召集免疫细胞攻击癌细胞。而且，溶瘤病毒疗法的靶向性较强，相较于传统疗法或者一些新疗法，溶瘤病毒疗法副作用更低。”实际上，Harrington说的这番话才是让研究人员为溶瘤病毒疗法狂热的原因。

其实我国对溶瘤病毒疗法的研究也比较早，而且CFDA还率先在世界范围内首次批准了溶瘤病毒疗法的临床应用。在2006年，CFDA批准了基因改造的腺病毒H101用于治疗头颈癌。但是H101一直没有获得西方国家的上市批准。更让人伤心的是，西方国家似乎根本就没有认可过H101。在Imlygic获得FDA批准之后，临床试验的首席研究员Howard Kaufman说，“The importance of this trial is that this is the first oncolytic virus（溶瘤病毒） to show benefit in patients with cancer”。哎妈呀~啥也不说了。

虽然我们的临床没被人认可，但是我们溶瘤病毒疗法的基础研究却获得国内外的认可。我还记得去年10月份左右，中山大学的药理学教授颜光美，在美国国家科学院院刊（PNAS）刊文称，他们全球内首次发现自然界存在的病毒M1具有选择性杀伤多种肿瘤细胞的特性。

这条消息去年可是轰动了中国所有的媒体，大量的报道都是：M1病毒“像长了眼睛一样准确找到肿瘤组织并将其杀灭”（PNAS：天然溶瘤病毒M1能选择性杀死肿瘤细胞 ）。

我想说的是，发现“治疗”癌症的利器是幸运的，但是你还得好好的改装改装它不是。不信你再回头看看Imlygic的诞生之旅，以及目前的疗效。

与溶瘤病毒相关的拓展阅读：

• FDA批准美国首个溶瘤病毒疗法
• JCO：溶瘤病毒T-VEC对晚期恶性黑色素瘤有持久的保护效应
• PNAS：天然溶瘤病毒M1能选择性杀死肿瘤细胞
• PNAS：新型天然溶瘤病毒M1可精确杀灭癌细胞
• Cancer Res.：肿瘤细胞遭溶瘤病毒感染后发出清除病毒警报
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