Nature Genet:高危神经母细胞瘤转移过程中的克隆演化极为迅速

2023-07-12 儿童肿瘤前沿 儿童肿瘤前沿

研究发现恶性克隆在胚胎发育早期出现,演化迅速且多样化,并在疾病诊断前已在局部和远端部位转移扩散,并揭示了治疗过程中复发时疾病扩散的复杂网络。

神经母细胞瘤(NB)是一种神经细胞中形成的癌症。它往往始于肾上腺;此外,它也可始于脊椎周围的神经组织,并在颈部、胸腔、腹腔或脊椎处形成包块。神经母细胞瘤是最常见的儿童癌症之一。高危神经母细胞瘤 (HR-NB) 是一种高度转移性的儿科癌症,由MYCN、TERT和ATRX的基因组重排驱动。目前对原发部位和扩散部位之间的谱系关系以及从疾病发生到转移和复发的基因组进化还了解有限。

近日,纪念斯隆-凯特琳癌症中心的 Elli Papaemmanuil 团队于 Nature Genetics  发表题为 Clonal evolution during metastatic spread in high-risk neuroblastoma 的研究论文, 该团队使用来自283名患者的470个样本进行了基因组分析,描述了从诊断到进展和晚期转移性疾病的亚型特异性遗传演化轨迹。研究发现恶性克隆在胚胎发育早期出现,演化迅速且多样化,并在疾病诊断前已在局部和远端部位转移扩散,并揭示了治疗过程中复发时疾病扩散的复杂网络

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在患者整个治疗过程中进行分析,有助于了解转移和复发期间疾病进化的复合基因组相互作用。为此,作者对来自283名患者的470个空间/时间分离的肿瘤进行了WGS /靶向测序。这包括:

  • 多个时间点:115个治疗前诊断,132个诱导化疗期间的切除术,111个复发和112个后期复发。

  • 肿瘤部位:217个来自原发部位的肿瘤,150个来自局部-区域扩散和97个来自转移灶。

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图1a. 患者队列

首先,作者研究了从诊断到复发基因组景观的变化。诊断时肿瘤突变负荷 (TMB) 较低,具有2种主要的突变特征:SBS18在MYCN扩增(MYCN-A)中占主导地位,SBS40分别富集在ATRX突变的肿瘤中。

TMB在进展期间增加(最多14倍),并且有3种常见的SNV特征:SBS31,与铂相关的SBS35和TMZ相关特征,解释了全基因组SNV的34%,但仅解释了12%的致癌SNV。所以也许大多数驱动突变都是在治疗之前积累的

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图1b-f. 全基因组突变景观

作者随后为45名具有多WGS数据的患者推导出克隆谱系,确定了所有肿瘤共享的克隆性主干 (trunk) 突变和所有其他亚克隆突变。将突变特征叠加到谱系结构上使一些有趣的分析成为可能。

作者关注主干,使用时钟样SBS40突变来估计初始恶性克隆体出现的时间。MYCN-A在胚胎起源中很常见,而ATRX突变型NB则富含产后疾病,特别是ATRX截断突变。

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图2. 首个恶性克隆出现的时间

作者在疾病定义位点发现了亚型特异性的突变获得模式。MYCN-A总是在主干上,而TERT很少是主干,但这两个位点都受到后期克隆体中持续重排的影响。ATRX位点的亚克隆事件也很频繁。

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图3. 特定亚型的进化轨迹

接下来,作者研究了连续复发之间的关系。作者观察到,尽管大多数复发的亚克隆体都会出现新的遗传事件,但也有证据表明早期亚克隆体可以保持休眠状态,临床上无法检测,仅在诊断后数年复发时才被检测到

作者然后使用与治疗相关的特征来确定转移与治疗的时间关系。观察到大多数局部/远处转移都发生在治疗之前,即使是在大脑等部位。不幸的是,诊断时的影像检查很少能检测到脑转移。

最后,在具有>=2个转移性肿瘤的患者中 (N=7), 其中5例不同的转移起始于相同的亚克隆。共享的转移性亚克隆在治疗后通过多克隆和/或转移-转移播种 (metastasis-to-metastasis seeding) 扩撒到多个远端部位。    

综上所述,研究数据描绘的神经母细胞瘤发病机制令人担忧,其中恶性克隆在胚胎发育早期已经出现,演化迅速和多样化,并在疾病诊断前开始局部和远处转移扩散,来自一个位置的治疗后耐药克隆体可以重新侵入回已经被治疗清除的部位。不过在担忧之余,我们也应注意到,这种动态且快速演变的对疾病表现的深入理解,在未来HR-NB患者的前线治疗中(如靶向药物的选择)具有重要指导意义。

DOI:10.1038/s41588-023-01395-x

作者:儿童肿瘤前沿



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  1. 2023-07-13 Mongolian

    神经母细胞瘤(NB)是一种神经细胞中形成的癌症。它往往始于肾上腺;此外,它也可始于脊椎周围的神经组织,并在颈部、胸腔、腹腔或脊椎处形成包块。

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