Science：多种抗埃博拉病毒药物相继开展临床试验

蒙罗维亚一家医院的工作人员。很多埃博拉患者在此接受治疗。图片来源：DOMINIQUE FAGET

10月2日，利比里亚首都蒙罗维亚，Ashoka Mukpo给父亲留了一封语音邮件，表示自己“得到一个难以接受但又并非意料之外的消息”。

Mukpo是美国国家广播公司的自由摄影师，刚得知自己的埃博拉病毒检测呈阳性。他的父亲Mitchell Levy是一位胸腔内科医生，在罗得岛医院负责重症监护工作。Levy随即帮忙安排儿子转入内布拉斯加医学中心，这是美国专门治疗埃博拉病毒感染的4个中心之一。

　　难以抉择的治疗

然而，随后面临的最大问题是如何治疗这位病人。

包括Levy在内的医疗团队计划密切监控Mukpo，并对其施用静脉注射补充液体和电解质、对抗二次感染所需的抗生素以及减缓腹泻和呕吐的药物。他们手上还有3种未经验证的治疗方法。可抑制病毒性RNA的药物TKM-Ebola，在最好的动物模型——猴子身上表现得非常完美。同时，曾感染埃博拉病毒但已经痊愈的利比里亚传教医生Kent Brantly，愿意捐献从自己血液中提取的血浆，其含有的抗体或许能起到作用。还有一种抗病毒新药Brincidofovir原本用于治疗其他病毒性感染，但被证实可在试管中阻止埃博拉病毒。而最著名的候选药物ZMapp当时还无法获得。

经过深思熟虑，Mukpo和医生选择使用血清疗法和Brincidofovir药物，前者是一种在治疗其他病毒感染时已被证实有效的干预措施，后者则拥有大量的安全记录。不过，他们决定放弃TKM-Ebola药物，担心其会激发细胞因子过度分泌，造成非常危险的炎症反应。同时，该药物缺乏人体试验数据。“我还没到病入膏肓的地步，没必要冒这么大的风险。” Mukpo说。他的父亲也得出了类似结论。

最终，Mukpo死里逃生，但没人知道到底是哪种实验性疗法帮了他、哪种根本没起作用甚至延缓了他的康复。对于在美国和欧洲接受试验性介入治疗的Brantly和其他17位埃博拉患者来说，情况也是如此。很多像Mukpo一样的病人会同时接受很多种疗法，因此很难确定其中任何一种的疗效。事实是他们在设施先进的现代医院里得到悉心照料，而这可能有助于解释为何75%的患者活了下来。“或许我们只能说这些实验性疗法没有害死任何人。” 美国国家过敏症和传染病研究所（NIAID）生物防御研究事务办公室主任Michael Kurilla表示。

不过，这一切从现在起将会发生改变。最快在12月，研究人员将在西非开展试验，以找到各种治疗方法是否有效这个关键问题的确切答案。届时，在致命性传染病发生的最中心，研究人员将穿上全套防护装备在临时应急医院开展工作，并由此成为迄今最非比寻常的药物试验之一。他们还将提出一些重要的伦理和实践问题，其中有些问题在11月11日～12日于瑞士日内瓦举行的世卫组织会议上引发了激烈争辩。

或许最重要的问题是开展随机对照试验是否正确，因为一些人会由此无法得到最新的介入治疗。在埃博拉疫情暴发过程中负责医疗应对措施的无国界医生组织（MSF）并不赞同该做法。相反，MSF在11月13日宣布将参与3项采用了其他设计方法的试验，其中每位受试者都会接受未经证实的疗法。不过，一些人认为，这些安排可能无法给出确切的答案，并且浪费了一个大好的科研机会。

　　名目众多的药物

其实，在此次疫情暴发之前，针对埃博拉病毒治疗方法的开发工作慢得令人痛苦。自1976年疫情首次得到确认起，埃博拉疫情已出现20多次。但截至今年，患上该病的人数不超过2500人。对私营公司来说，这并不是一个很有吸引力的市场。大部分研究都是由美国政府资助，因为其担心敌对国家或生物恐怖分子可能利用该病毒发起恐怖袭击。同时，由于此前每次疫情基本都会在暴发后的几个月内得到控制，研究人员鲜有机会测试新疗法。

在候选药物中有两个“先驱者”：TKM-Ebola和ZMapp。前者作为一种RNA抑制剂，可将病毒困在一种脂质纳米颗粒中，而后者是在实验室中把3种埃博拉抗体结合在一起的鸡尾酒疗法，并在今年8月因Brantly接受该疗法而一举成名。不过，这两种药物制造起来相对困难。

相较之下，其他候选药物更容易生产和使用，但相关支持数据比较薄弱。Brincidofovir原本用于干扰病毒DNA复制，目前正进行针对巨细胞病毒和腺病毒感染的三期试验。约有1000人接受了该药物治疗。今年春天，生产商Chimerix公司针对埃博拉病毒开展了两次测试，发现该药物的确能在试管研究中抑制病毒。不过，Brincidofovir无法在猴子身上测试，因为该动物体内的一种酶会让药物迅速失活。但Chimerix称，针对豚鼠和老鼠的研究正在进行中。

另一种候选药物是Favipiravir。这是一种在日本获批的流感药物，在老鼠接触埃博拉病毒后连续6天接受该药物治疗，可免于感染埃博拉。不过，和猴子不同，老鼠只有轻微症状。因此，试验使用的老鼠经过了基因改造，抵抗病毒的免疫防御完全缺失。这让试验结果变得很难诠释。

含有抗体的全血或血浆成分理论上可从上千名已经痊愈的埃博拉患者体内获得，但恢复期血清在猴子试验中表现得并不理想。一些完全针对埃博拉症状而非病毒本身的药物也可能有所帮助。同时，很多其他想法不断被提出。例如，利比里亚的一名医生因兜售抗艾滋病药物拉米夫定而受到广泛关注，但并未有任何证据表明该药物具备对抗埃博拉的活性。

　　前所未有的机会

如今，研究人员拥有了一个前所未有的机会系统测试这些候选疗法。最近，在日内瓦举行的世卫组织会议上，想针对各种埃博拉治疗方法开展临床试验的科学家同监管部门、药理学家以及来自3个受影响最严重国家的代表就此进行了探讨。参会者提出了120多种可能治疗埃博拉的产品，但被告知有资质参与试验的医院寥寥无几。考虑到资源匮乏，ZMapp和TKM-Ebola目前未被考虑在内。

由比利时热带医学研究所专家Johan van Griensven领导的国际团队计划在几内亚首都科纳克里测试恢复期血清疗法。法国国家健康与医学研究院（INSERM）将在几内亚盖凯杜省开展针对Favipiravir药物的试验。而由英国牛津大学主导的一项研究将在塞拉利昂或利比里亚测试Brincidofovir药物。

同时，围绕临床试验而来的伦理问题惹恼了科学界和人道主义组织，并在会上引发激烈争辩。MSF表示，目前不会参与任何一种随机决定谁来接受治疗的试验。“如果像埃博拉这种高死亡率的疫情发生在欧洲，我不认为随机选择病人进行治疗的做法能被接受。”来自MSF的Annick Antierens表示。

埃博拉疫情的可怕性，使相关部门不得不作出临床研究中极其少见的其他安排。开展Favipiravir药物研究的科学家最初打算选择刚刚患病两天的成人作为研究对象，不过，MSF要求更改设计，以保证没人被排除在外，包括病得更久的成人和小孩。Brincidofovir药物研究将招募140位受试者，并应MSF要求持续提供药物治疗，以确保没有一位病人错过可能的治愈机会。

随机对照试验的支持者在强势推进各种试验方案。参加了世卫组织会议的美国食品和药物管理局官员Luciana Borio、来自NIAID的Clifford Lane和其他人已达成一个协议，决定在一次大型随机对照试验中测试包括ZMapp和TKM-Ebola在内的多种介入疗法，并利用复杂的贝叶斯统计法尽快得到答案。目前，Lane正同利比里亚政府就开展这些研究进行协商。

Borio非常理解随机取样带来的担忧，但在他看来得不到明确的答案会更糟。最近公布的非随机试验“很有可能无法产生值得诠释的数据”。Borio表示，弄清楚问题根源至关重要，这关乎那些在疫情中受到影响的患者，也关乎子孙后代，因为未来埃博拉疫情肯定还会再次发生。

原始出处：

Jon Cohen and Kai Kupferschmidt. A dose of reality. Science, 21 November 2014; DOI:10.1126/science.346.6212.908