盘点：上周NEJM亮点研究一览

【1】NEJM：变天了！晚期肺癌或许不用再化疗！

10月9号，德国的Martin Reck教授在2016ESMO大会上公布了KEYNOTE-024这一III期临床试验结果，国际著名杂志NEJM随即同步发表，Pembrolizumab（帕姆单抗）显然已经成为PD-L1高表达进展期肺癌的一线治疗新选择。

该试验共纳入来自16个国家的305位患者，均无EGFR和ALK基因突变，按1:1随机分配到Pembrolizumab组和铂类为基础的化疗组。比较二者在未经治疗过的进展期、PD-L1高表达（高表达的定义为：在肿瘤细胞中表达率超过50%）NSCLC中的有效率。

其中，化疗组中，有44%的患者出现疾病进展，并以Pembrolizumab作为二线治疗方案。

主要研究终点为无进展生存期（PFS）。结果显示，Pembrolizumab较化疗组延长了4个月的PFS。（10.3月VS  6.0月，HR=0.5）。次要研究终点为总生存率（OS），Pembrolizumab组80%的患者生存期超过6个月，相比化疗组的72%显著增加。Pembrolizumab组还显示出高总响应率（45% VS 28%），较长的有效时间和更低的毒副作用。

NEJM评论道：”这项研究将完全改变进展期NSCLC患者的治疗模式，所有研究结果都在指示，Pembrolizumab将会成为PD-L1阳性、未经治疗的晚期NSCLC患者的新的治疗标准。”（文章详见--NEJM：变天了！晚期肺癌或许不用再化疗！）

【2】NEJM：ZMapp治疗埃博拉病毒感染的疗效分析

来自非人类灵长类动物研究的数据表明，三重单克隆抗体鸡尾酒疗法ZMapp对于埃博拉病毒病（EVD）来说是很有希望的基于免疫的治疗方法。

共有72名患者被纳入此研究，这些患者来自于利比里亚，塞拉利昂，几内亚和美国。在分析和评估的71例患者中，21例患者死亡，总死亡率为30％。在接受当前标准治疗的35例患者中有13例（37％）死亡，在接受当前标准治疗加ZMapp的36例患者中有8例（22％）死亡。ZMapp加当前护理标准组观察到的后验概率为91.2％，优于当前的单独护理标准，但低于预先指定的阈值97.5％。频率分析也得到了类似的结果（ZMapp组的死亡率绝对差异，-15个百分点; 95％置信区间，-36至7）。在所有年龄组中，基线病毒载量可以强烈预测死亡率和住院时间。

在该项EVD治疗的随机对照试验中，尽管ZMapp的估计效果似乎是有益的，但是结果并不满足预先指定的功效统计阈值。（文章详见--NEJM：ZMapp治疗埃博拉病毒感染的疗效分析）

【3】NEJM：乳腺癌的肿瘤大小、过度诊断和乳腺癌筛查的有效性

筛查乳房造影术筛查的目的是在小的恶性肿瘤生长到足以引起症状之前检测到它们。因此，有效筛选应该检测到更多数量的小肿瘤，随后随着时间的推移检测到一些较大的肿瘤。

研究人员使用了来自1975年至2012年的监测，流行病学和最终结果（SEER）计划的数据，该计划计算了40岁及以上女性乳腺癌的肿瘤大小分布和大小特异性发病率。然后，研究人员计算了两个时间段的大小特异性癌症病例死亡率：广泛的筛查乳房造影术之前的基线时间段（1975至1979年），最近几年的包括10年随访数据可用的时间段（2000至2002年）。

在实施筛查乳房造影术之后，检测到小乳腺肿瘤（侵袭性肿瘤测量<2cm或原位癌）的比例从36％增加到68％；检测到大肿瘤（侵袭性肿瘤测量≥2cm）的比例从64％降至32％。然而，这种趋势较少是由于大肿瘤发生率显著降低（与筛选前的时期相比，在筛选出现后的时期，每10万名女性中，癌症病例减少30例），这种趋势增加是因为小肿瘤的检测显著增加（每100,000女性中可观察到162例癌症病例）。假设潜在的疾病负担是稳定的，预计每100,000名被诊断的女性中的162个额外的小肿瘤患者中只有30例患者进展得很大，这意味着每100,000个女性中，剩余的132例癌症被过度诊断（即，癌症在筛选时检测，从未导致临床症状）。筛选乳腺癌降低死亡率的潜力主要体现在较大肿瘤发病率下降的方面。然而，对于这些大的肿瘤，大小特异性病例死亡率的下降表明乳腺癌死亡率至少降低了三分之二。

尽管大肿瘤的检测率在筛查乳房造影术引入后下降，但是更有利的大小分布主要是小肿瘤的额外检测的结果。患有过度诊断乳腺癌的女性比那些早期检测到肿瘤（注定要变成大肿瘤）的女性更容易患乳腺癌。实施筛查乳房造影术后乳腺癌死亡率的降低主要是系统治疗改善的结果。（文章详见--NEJM：乳腺癌的肿瘤大小、过度诊断和乳腺癌筛查的有效性）

【4】NEJM：非洲疟疾死亡率研究（1990-2015年）

本研究合并了“疟疾地图计划（Malaria Atlas Project）”和“全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study）”的数据，对1990年到2015年，撒哈拉以南非洲5平方公里地区范围内的疟疾死亡率进行了评估。

在过去的15年时间里，撒哈拉以南的非洲其整体疟疾死亡人数比例下降了57%（95%的不确定性区间，46到65），从2000年的12.5（95%的不确定性区间，8.3到17）例每10000人口，到2015年的5.4（95%的不确定性区间，3.4至7.9）例每10000人口。

进而导致每年疟疾死亡人数比例下降37%（95%的不确定性区间，36至39），死亡人数从1007000（95%的不确定性区间，666000至1376000）至631000（95%的不确定性区间，394000至914000）。

在年龄小于5岁的儿童中，疟疾死亡的份额从80%（＞25/10000）到不足40%（＜1/10000）不等。

疟疾高死亡率地区（> 10/10000）和经杀虫剂处理的蚊帐和抗疟药低覆盖率地区(<50%)包括：尼日利亚、安哥拉、喀麦隆和中非共和国、刚果、几内亚、赤道几内亚。

结果表明，在过去的15年里，撒哈拉以南非洲的疟疾死亡率整体下降了57%；识别了和预防计划相关所致高死亡率和抗疟治疗低覆盖的国家和地区。（文章详见--NEJM：非洲疟疾死亡率研究（1990-2015年））

【5】NEJM：舒尼替尼可显著延长高危肾细胞癌患者肾切除术后的无病生存期

舒尼替尼（一种血管内皮生长因子通路抑制剂）是转移性肾细胞癌的有效治疗方法。 该研究试图确定舒尼替尼对于肾切除术后肿瘤复发高风险的局部肾细胞癌患者的疗效和安全性。

在这项随机，双盲，3期试验中，研究人员分配615例局部区域性高危透明细胞肾细胞癌患者接受舒尼替尼（50mg/天）或安慰剂治疗，给药4周，然后停药2周，周期为1年或直至疾病复发、出现不可接受的毒性或退出研究。主要终点是无病生存期，根据蒙蔽独立中央审查进行评估。 次要终点包括研究者评估的无病生存期，总生存期和安全性。

舒尼替尼组平均无病生存期为6.8年（95％置信区间[CI]，5.8至未达到），安慰剂组为5.6年（95％CI，3.8至6.6）（危险比为0.76 ; 95％CI，0.59至0.98; P=0.03）。总体生存期数据在数据截止时还不够成熟。舒尼替尼组因不良事件的剂量减少事件发生率比安慰剂组（34.3％ vs 2％）更频繁，剂量中断（46.4％ vs 13.2％）和停药（28.1％ vs 5.6％）的发生率也比安慰剂组更频繁。 舒尼替尼组3级或4级不良事件发生率（3级事件发生率为48.4％，4级事件发生率为12.1％）比安慰剂组（分别为15.8％和3.6％）更高。两组中严重不良事件的发生率是相似的（舒尼替尼组为21.9％，安慰剂组为17.1％）。没有发生因毒性作用引起的死亡事件。

在肾切除术后肿瘤复发高风险的局部透明细胞肾细胞癌患者中，舒尼替尼组的无病生存期平均持续时间显著长于安慰剂组，但其不良事件的发生率也更高。（文章详见--NEJM：舒尼替尼可显著延长高危肾细胞癌患者肾切除术后的无病生存期）

【6】NEJM：Nivolumab可延长复发性头颈鳞状细胞癌患者的总生存期

复发或转移性鳞状细胞癌患者经过铂类化疗后预后较差，并且治疗选择有限。研究人员评估了Nivolumab——抗程序性死亡-1（PD-1）的单克隆抗体治疗这种疾病的疗效。

在这项随机，开放性，3期临床试验中，研究人员以2:1的比例分配361例铂类化疗后6个月内的复发性头颈鳞状细胞癌患者接受nivolumab（剂量为每公斤体重3毫克，每2周一次）或标准，单药系统治疗（甲氨蝶呤，多西紫杉醇，或西妥昔单抗）。主要终点是总生存期。其他终点包括无进展生存期，客观缓解率，安全性和患者报告的生活质量。

nivolumab组中位总生存期为7.5个月（95％可信区间[CI]，5.5至9.1），接受标准治疗组的患者为5.1个月（95％CI，4.0至6.0）。nivolumab组患者的总生存期显著长于标准治疗组患者（死亡风险比，0.70; 97.73％CI，0.51至0.96; P=0.01），nivolumab组患者的1年估计生存率大约比标准治疗组患者高19个百分点（36.0％ vs 16.6％）。nivolumab组的中位无进展生存期为2.0个月（95％CI，1.9至2.1），标准治疗组为2.3个月（95％CI，1.9至3.1）（疾病进展或死亡危险比为，0.89; 95％CI， 0.70至1.13; P=0.32）。在6个月时，nivolumab组的无进展生存率为19.7％，标准治疗组为9.9％。nivolumab组与标准治疗组的反应率分别为13.3％ vs 5.8％。nivolumab组与标准治疗组3级或4级治疗相关的不良事件发生率分别为13.1％ vs 35.1％。nivolumab组患者的物理，角色和社会功能稳定，而这些情况在标准治疗组更差。

在铂类难治性、复发性头颈部鳞状细胞癌患者中，与标准单药治疗相比，nivolumab治疗组患者的总生存期更长。（文章详见--NEJM：Nivolumab可延长复发性头颈鳞状细胞癌患者的总生存期）

【7】NEJM：Pembrolizumab治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌，疗效十分显著

Pembrolizumab是人源化细胞程序性死亡受体1单克隆抗体（PD-1），在晚期非小细胞肺癌中具有抗肿瘤活性（NSCLC），在表达程序性死亡配体1（PD-L1）的肿瘤中活性增加。

在这项开放性，3期临床试验中，研究人员随机分配305例患者（这些患者为NSCLC患者，并且未过经治疗，至少50％的肿瘤细胞表达PD-L1，无表皮生长因子受体基因敏化突变，也没有间变性淋巴瘤激酶基因易位）接受pembrolizumab（每3周200毫克的固定剂量）或接受基于铂的化疗。如果有患者发生疾病进展，可以从化疗组转换到pembrolizumab组。主要终点是无进展生存期，通过蒙蔽的，独立的，中央放射审查的方式进行评估。次要终点为总生存期，客观反应率和安全性。

pembrolizumab组中位无进展生存期为10.3个月（95％可信区间[CI]，6.7至未达到），化疗组为6.0个月（95％CI，4.2至6.2）（疾病进展或死亡危险比为，0.50; 95％CI，0.37至0.68; P<0.001）。在6个月时，pembrolizumab组的总生存率为80.2％，单纯化疗组为72.4％（死亡风险比，0.60; 95％CI，0.41至0.89; P=0.005）。pembrolizumab组的反应率比化疗组高（44.8％ vs 27.8％），且平均反应的持续时间较长（未达到[范围，1.9+至14.5+个月] vs 6.3个月[范围，2.1+至12.6+]），pembrolizumab组任何级别的治疗相关的不良事件较少发生（发生率为73.4％ vs 90.0％），3，4，5级治疗相关的不良事件发生率分别为26.6％ vs 53.3％。

在晚期NSCLC、至少50％的肿瘤细胞表达PD-L1的患者中，与基于铂的化疗相比，pembrolizumab治疗组患者有较长无进展生存期和较高的总生存率，并且有更少的不良事件。（文章详见--NEJM：Pembrolizumab治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌，疗效十分显著）

【8】NEJM：ipilimumab辅助治疗III期黑色素瘤患者，疗效显著

在一项2阶段试验中，研究人员比较了检查点抑制剂ipilimumab在每公斤体重0.3mg，3mg，以及10mg剂量时治疗晚期黑色素瘤的效果，依据2阶段的研究数据，该3阶段临床试验旨在评估每公斤体重10mg的ipilimumab对于经历III期黑色素瘤完全切除患者的临床效果。

患者经历了Ⅲ期皮肤黑色素瘤完全切除后，研究人员随机分配这些患者接受剂量为每公斤体重10mg的ipilimumab（475例）或安慰剂（476例），每3周接受4次剂量，然后每3个月接受一次，直至3年或直至疾病复发或毒性作用不可接受的水平发生。无复发生存期为主要终点。次要终点包括总生存率，无远处转移生存率和安全性。

在平均随访5.3年时，ipilimumab组5年无复发生存率为40.8％，安慰剂组为30.3％（复发或死亡危险比，0.76；95％区间[CI]，0.64至0.89; P<0.001）。ipilimumab组5年总体生存率为65.4％，安慰剂组为54.4％（死亡风险比，0.72; 95.1％CI 0.58至0.88; P=0.001）。ipilimumab组无远处转移5年存活率为48.3％，安慰剂组为38.9％（死亡或远处转移风险比，0.76; 95.8％CI，0.64至0.92; P=0.002）。ipilimumab组3或4级的不良事件发生率为54.1％，安慰剂组为26.2％。ipilimumab组3级或4级的免疫相关的不良事件发生率为41.6％，安慰剂组为2.7％。在ipilimumab组中，5例（1.1％）患者由于免疫相关不良事件死亡。

作为高危III期黑色素瘤的辅助治疗，与安慰剂相比，患者接受每公斤10mg的ipilimumab有显著较高的无复发生存率，总生存率，无远处转移生存率。ipilimumab组比安慰剂组有更多的免疫相关不良事件。（文章详见--NEJM：ipilimumab辅助治疗III期黑色素瘤患者，疗效显著）