【Blood】尼洛替尼+化疗±阿糖胞苷治疗Ph+ ALL的随机研究结果

Ph+ ALL

在TKI前时代，费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的预后极差，TKI出现后彻底改变了现状。随机GRAAPH-2005研究证明，低强度诱导化疗联合伊马替尼可安全替代标准方案Hyper-CVAD联合伊马替尼，具有较低的早期死亡率和较高的CR率，且患者仍可获益于allo-SCT。此外，二代TKI达沙替尼（序贯allo-SCT）和三代TKI ponatinib（不序贯allo-SCT）联合Hyper-CVAD也具有较好的疗效，

仍存在的问题包括，如何联合TKI和化疗以实现进一步的化疗降级，以及是否CR1进行allo-SCT。因此学者启动了一项随机研究，在第1个周期和第3个周期使用减低强度方案联合持续尼洛替尼，并在第2个周期和第4个周期进行随机（尼洛替尼+甲氨蝶呤联合/不联合大剂量阿糖胞苷）以探索大剂量阿糖胞苷(HD-AraC)的作用，两组均连续给予尼洛替尼直至SCT；随后在SCT后接受为期2年的系统性伊马替尼维持治疗。研究目的是在不影响BCR::ABL1可测量残留病(MRD，无复发生存期[RFS]的潜在替代标志物)反应深度的情况下降低毒性。研究计划入组265例，在入组156例的时候因研究组复发率过高而终止，156例的结果近日发表于《Blood》。

本文要点

1、减低强度化疗交替常规化疗联合尼洛替尼序贯SCT治疗Ph+ ALL患者的4年OS为79.4%。

2、巩固治疗期间未使用大剂量Ara-C导致显著较高的复发率，但不影响总生存期

研究方法

该前瞻性、开放标签、非劣效、多中心、随机GRAAPH-2014研究在法国、比利时和瑞士79家中心开展，纳入18-59岁、Ph+和/或BCR::ABL1+前体 B 细胞 (BCP) ALL，Ph+是通过核型分析和/或BCR::ABL1+（FISH）和/或BCR::ABL1转录物（定性逆转录PCR）。患者均接受尼洛替尼，并1:1随机接受甲氨蝶呤和HD-Ara-C（A组）或仅甲氨蝶呤（B组）。具体治疗见表1。患者在类固醇前期治疗后随机分组，并在TP4 MRD（通过定性逆转录PCR定量BCR::ABL1融合转录物）评估前分配接受4个周期的诱导/巩固治疗：所有患者在第1和第3周期第1-28天接受尼洛替尼400mg bid，第1-2、8-9、15-16和22-23天接受 40mg 地塞米松，第1、8、15和22天接受 2mg 长春新碱。A 组患者在第2和4周期第1-28天接受尼洛替尼 400mg bid，第1天连续 IV 给予甲氨蝶呤1 g/m²，第2天和第3天给予HD-Ara-C 3g/m²（≥45岁患者降至1.5 g/m²）bid；B 组患者接受与周期2和4相同方案但不联合Ara-C。各周期之间未中断尼洛替尼治疗。

TP4时MRR患者可接受allo-SCT（来自遗传或非亲缘9/10或10/10 HLA相容供者）或自体SCT(auto-SCT)，根据研究者判断。

MMR 定义为骨髓中BCR::ABL1/ABL1比值≤0.1%，CMR即未检出MRD（灵敏度至少为0.01%）。主要终点为在巩固治疗结束时（第4周期后，即TP4）的主要分子学反应(MMR)。

研究结果

患者

入组的156例患者中，中位随访时间为3.8年，包括HD-MTX+HD-Ara-C方案(A组)79例和不含HD-Ara-C (B组)79例。A组1例患者撤回知情，因此155例纳入全分析集（图1）。

除B组男性较多外，两组的患者特征很平衡 (表2)。中位年龄为47.1岁。所有患者进行核型分析但4例失败，核型分析142例患者存在t(9;22)(q34;q11)/费城(Ph)染色体；95例患者行BCR::ABL1 FISH检测，95例阳性，包括9例Ph染色体缺失。155例患者可进行BCR::ABL1检测，有107例m-bcr和45例M-bcr融合和2例变异体(表2)。101例患者观察到额外的细胞遗传学异常(ACA)， m-bc病例比M-bcr病例中更常见(75.5% vs 56.8%，p=0.031)。M-bcr和ACA患者的年龄、白细胞计数(WBC)差异无统计学意义。

主要终点

155例患者中的142例(91.6%)接受了全部4个预定周期的治疗，其中135例在第4周期后接受MRD评估；在第4周期后接受或未接受MRD评估的患者特征无差异。在TP4时，155例患者中的115例(74.2%)达到MMR，包括A组的54例(71.1%)和B组的61例(77.2%)，减低强度组达到非劣效的主要终点。在主要分析(ITT人群)中，差异为6.2个百分点 (表3)。在基于完整病例的敏感性分析中，MMR率的差异为2.8%。

次要终点

除3例早期死亡的患者外（A组2例[第10和18日]，B组1例[第22日]），其余患者均达到血液学CR；A组总体血液学CR率为97.4%，B组为98.7% (p=0.61)。刨去第1周期早期死亡的3例患者，除6例患者外（两组各有3例患者在第2周期后达到CR），患者均是在第1周期后均达到血液学CR；A组1个疗程后的CR率为93.4%，B组为94.9% (p=0.74)。从第1到第4个周期，两组的MMR缓解率均无差异，随机分组后60日或120日的早期死亡也是如此，唯一的显著差异为A组患者在第2周期后为CMR的患者比例较低(p=0.031)。

ITT人群平均随访46个月，52例患者发生事件,包括35例复发(A组11例，B组24例,各有1例CNS复发)和17例非复发死亡 (分别有8例和9例)(图2和表3)。B组4年累积复发率显著高于A组（31.3% vs 13.2%，原因特异性风险比[HR]=2.38，p=0.017；图2a)。两组的NRM累积发生率无统计学差异(SHR=1.05，p=0.88；图2b)。

35例复发患者中29例检测了BCR::ABL1酪氨酸激酶区(TKD)突变，20/29(69%)至少有1种突变，其中10/20(50%)为T315I突变

A组和B组的4年OS率分别为79.4%和73.4%，无显著差异(HR=1.37，p=0.27;图2c)。B组的RFS显著短于A组（58.5% vs 76.2%，HR=1.81, p=0.029)(图2D)。

正如预期，B组在第2和第4个周期的血液学毒性较低，ANC< 0.5x10⁹/L和血小板<20 x10⁹/L的患者数量较少；这与周期2的感染发生率较低相关，但与周期4的感染发生率无关。

共133例患者接受SCT，包括93例异基因移植(A组46例和B组47例)和40例自体移植(A组19例和B组21例)。两组之间的唯一差异在于B组从CR到SCT的时间短于A组（p=0.007）。

allo-SCT后，两组患者的CIR (HR=1.46)、NRM (HR=1.00)、RFS (HR=1.20)和OS (HR=1.15)均无差异。另一方面，auto-SCT后4年CIR方面，A组为26.3%，B组为53.2% (p=0.11)，并转化为RFS差异 (41.5% vs 73.7%，p=0.066)。

对于整体患者，在时间依赖性分析中，allo-SCT相对于自体SCT(HR=0.46，P=0.018)和未移植队列(HR=0.17，P=0.0001)具有较长RFS，4年RFS率：allo-SCT 79.4%，auto-SCT 57.2%，未移植队列32.0%（图3A）。在B组中也观察到类似差异(分别为HR=0.35，p=0.011和HR=0.08，p=0.0001，4年RFS分别为76.5%、41.6%、9.1%（图3C）。然而在A组中，allo-SCT后的RFS改善仅与未移植队列相比显著(HR=0.3，p= 0.045)，但与自体SCT相比无显著差异(HR=0.73，p=0.57)， 4年RFS分别为82.4%、73.7%、55.7%（图B）；需要注意的是，自体移植后只有1例移植相关死亡，而7例死亡发生于复发后。

事后分析

比较了p190 (m-bcr)或p210转录物(M-bcr)的Ph+ ALL患者的预后，两组的OS (p=0.68)、和RFS (p=0.81)均无差异。

在接受allo-SCT的患者中，TP4的MMR对RFS没有影响，MMR患者4年RFS为82.1%，而非MMR患者为72.0%  (p=0.30)；两组的4年RFS也无差异，分别为87.3%和76.7% (p=0.90)。

清髓性预处理(MAC)和减低毒性预处理(RTC)方案对allo-SCT患者的影响，没有观察到差异，特别是MAC和RTC后4年的NRM分别为12%和9.5% (p=0.74)，CIR分别为9.9%和9.6% (p=0.86)。

总结

随机GRAAPH-2014研究使用尼洛替尼，并解决了巩固治疗中未使用阿糖胞苷(Ara-C)的问题。在155例可评估的患者中，77例在巩固治疗期间接受Ara-C治疗(A组)，78例未接受Ara-C治疗(B组)。总体而言，133例(85%)患者接受SCT, 93例为异基因，40例为自体。达到MMR非劣效性终点的患者分别为71.1% (A组)和77.2% (B组)，但B组的4年累积复发率高于A组(31.3% vs 13.2%，P=0.017)，意味着较低的无复发生存率。中位随访3.8年，A组的4年OS率为79.0%， B组为73.4% (p=0.35)。尽管B组的MMR不劣于A组，但在不影响生存的情况下观察到更多的复发率。

该研究表明，减低强度诱导方案联合二代 TKI，序贯 TKI 常规巩固治疗和 allo-SCT 强化治疗，可获得较高CR率，4年总生存率为80%左右，且与BCR::ABL1 MRD状态无关。该研究结果是否会受到不使用allo-SCT的“无化疗”方案的挑战，还取决于进行中的试验的长期结果和一线治疗中T细胞衔接器的可用性。

参考文献

Chalandon Y, et al. Nilotinib with or without cytarabine for Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia.Blood . 2024 Mar 7:blood.2023023502. doi: 10.1182/blood.2023023502