Blood:NPM1突变/MLL重排白血病患者的新希望:联合抑制Menin-MLL和FLT3
2020-07-03 MedSci原创 MedSci原创
抑制Menin-MLL相互作用可通过MEIS1转录靶向NPM1突变和MLL重排白血病的FLT3突变;Menin-MLL和FLT3联合抑制是这些并发FLT3-ITD的白血病亚型的协同治疗机会。
Menin (MEN1)和MLL (MLL1, KMT2A)的相互作用是针对NPM1突变型(NPM1mut)和MLL重排(MLL-r)白血病的依赖性和潜在的治疗机会。两种白血病中都存在编码酪氨酸激酶FLT3的基因活化驱动突变,在NPM1mut亚型中尤为常见。
药物抑制Menin-MLL复合物后的转录谱分析显示,MEIS1转录因子及其转录靶基因FLT3下调导致基因表达发生特定变化。Menin-MLL抑制联合FLT3磷酸化的特异性小分子激酶抑制剂可明显减少磷酸化的FLT3,并抑制FLT3信号下游的基因转录。
在携带FLT3突变的人和鼠NPM1mut和MLL-r白血病模型中,与单药治疗相比,该药物组合协同诱导了细胞增殖抑制,并增强了细胞凋亡和分化。NPM1mutFLT3mut AML患者来源的原代AML细胞对Menin和FLT3联合抑制的反应性明显优于单药或空载对照处理的,而无NPM1、MLL和FLT3突变的AML细胞则不受这两种药物的影响。
在体内,与单药或空载对照相比,采用联合疗法处理的MLL-r FLT3mut白血病小鼠模型的白血病负荷明显减小,存活时间明显延长。
综上所述,本研究数据提示Menin-MLL和FLT3联合抑制代表了一种新的有希望的治疗策略,为携带NPM1mut或MLL-r以及复发性FLT3突变的白血病患者带来新的希望。
原始出处:
Margarita M. Dzama,et al. Synergistic Targeting of FLT3 Mutations in AML via Combined Menin-MLL and FLT3 Inhibition. Blood. June 26,2020.
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