JCO：35岁以下乳腺癌患者：辅助内分泌治疗是把双刃剑？
2017-07-02 陶白 肿瘤资讯
＜35岁的乳腺癌患者面临局部和远端复发的风险。辅助内分泌治疗可延长5年无乳腺癌间期，但会使症状特异性生活质量变差。如何权衡辅助内分泌治疗的风险和获益？其在不同年龄组中是否具有差异？6月27日JCO上在线发表一项研究对此进行了分析。
＜35岁的乳腺癌患者面临局部和远端复发的风险。辅助内分泌治疗可延长5年无乳腺癌间期，但会使症状特异性生活质量变差。如何权衡辅助内分泌治疗的风险和获益？其在不同年龄组中是否具有差异？6月27日JCO上在线发表一项研究对此进行了分析。
背景和目的：
卵巢功能抑制试验（SOFT）和他莫昔芬和依西美坦试验（TEXT）最近证实，对于具有高风险肿瘤特征的HR阳性乳腺癌的绝经前女性，OFS+依西美坦治疗后，实现5年无乳腺癌间期（BCFI）的患者比例可改善10%~15%。同时两项试验显示，对于＜35岁的HR阳性/人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌患者，其5年BCFI为79%，而45~49岁者为95%，且添加OFS后，患者的症状特异性生活质量（QoL；关注内分泌治疗相关的症状）变得更差。因此研究人员假设，＜35岁的女性会出现更多的内分泌治疗相关的症状。这里，芝加哥大学医学中心的Gini F. Fleming博士检验了这个假设，并对＜35岁女性进行内分泌治疗的获益和风险进行了总结。
方法：
患者分组：
TEXT试验入组了2660例意愿治疗（ITT）人群中根治性手术后12周内的女性，患者随机分配到5年的依西美坦+OFS或5年的他莫昔芬+OFS的组中。
SOFT试验将ITT人群中3047例女性随机分配至5年的依西美坦+OFS或他莫昔芬+OFS或他莫昔芬单独使用的组中。
试验终点：
无疾病生存期（DFS），定义为自随机分组到首次出现以下情况的时间：浸润性乳腺癌复发（局部、区域或远端复发）、浸润性对侧乳腺癌、第二非乳腺浸润性癌症、死亡；
BCFI，定义为自随机分组到浸润性乳腺癌或浸润性对侧乳腺癌复发；
远端无复发间期（DRFI），定义为自随机分组到远端复发。
症状特异性QoL：
使用国际乳腺癌研究组QoL评价标准进行评估，其分值为0~100，分值越高表明QoL越好。评估时间为基线，治疗后6、12、18和24个月，以及治疗后3~6年的每年。临床显着性的定义为，QoL指标评分差值≥8分。
结果：
基线特征：
SOFT和TEXT的ITT人群中总共纳入了5707例患者。随机分组时，582例（10.2%）低于35岁。
总体来说，＜35岁女性比≥35岁的女性具有更高风险的肿瘤特征：肿瘤＞2cm的患者比例：47.1% vs 33.9%（＜35岁vs ≥35岁）；淋巴结阳性：55.5% vs 39.3%；组织学3级：41.8% vs 21.6%；淋巴管浸润：43.5% vs 27.8%；中央病理审查显示的Ki-67水平≥20%：50.9% vs 33.3%。多数＜35岁女性接受化疗：SOFT试验329/350例（94%），TEXT试验191/232例（82%）。
年龄的独立预后价值：
随机分组时年龄＜35岁与较高风险的乳腺癌事件（vs≥35岁者的风险比[HR]，1.53；95% CI，1.24~1.88）、远端复发（HR，1.52；95% CI，1.21~1.91）和DFS事件（HR，1.43；95% CI，1.18~1.74）相关。
＜35岁HER2阴性的治疗特异性结局：
HER2阴性乳腺癌患者中，＜35岁者442例，≥35岁者4495例。TEXT和SOFT分别中位随访6.0和5.6年后，102例＜35岁者（23%）发生浸润性乳腺癌事件，而≥35岁者为383例（8.5%）。＜35岁者中，81例（18.3%）远端复发，50例（11.3%）死亡，其中接受化疗者死亡49例。
SOFT入组前接受化疗的＜35岁者中，他莫昔芬单独使用组、他莫昔芬+OFS组、依西美坦+OFS组的5年BCFI分别为67.1%（95% CI，54.6%~76.9%）、75.9%（95% CI，64.0%~84.4%）和83.2（95% CI，72.7%~90.0%）；5年DRFI分别为74.6%（95% CI，62.7%~83.2%）、77.3%（95% CI，65.5%~85.5%）和84.4%（95% CI，74.0%~90.9%）。
TEXT入组前接受化疗的＜35岁者中，他莫昔芬+OFS组和依西美坦+OFS组的5年BCFI分别为79.2%（95% CI，66.2%~87.7%）和81.6%（95% CI，69.8%~89.2%）；5年DRFI分别为80.9%（95% CI，68.1%~89.0%）和81.0%（95% CI，68.8%~88.8%）。见图1。
图1：SOFT和TEXT中，HER2阴性患者BCFI的Kaplan-Meier曲线
QoL：
TEXT中，基线QoL的评估在辅助化疗前进行；而SOFT在化疗后进行。因此，SOFT比TEXT的基线QoL症状差。
SOFT中，＜35岁和≥35岁者间，仅有很少的基线症状特异性QoL指标相差了≥8分（即具有临床显着性）：潮热（平均差异，10；95% CI，6~14）、出汗（10；95% CI，6~13）、骨或关节痛（9；95% CI，5~12）。＜35岁者受影响较小。
接受OFS治疗的＜35岁患者最突出的症状特异性QoL为血管舒缩症状（潮热、出汗），自基线到6个月时恶化程度最大。此后，血管舒缩症状得到改善，但仍未达到基线状态。然而，他莫昔芬单独使用的＜35岁患者随着时间的推移，其症状继续恶化。
OFS治疗的＜35岁患者中，妇科症状的改变比血管舒缩症状小，但是丧失性欲和难以达到性高潮具有临床显着性，依西美坦+OFS治疗者的阴道干燥也具有临床意义。
调整了内分泌治疗后，＜35岁和≥35岁者间，仅有的具有临床意义的差异为，＜35岁者出汗症状更加恶化，潮热也有类似趋势。
方案指定的内分泌治疗的非依从性：
两项试验＜35岁的患者中，19.8%（115/582）早期停止了所有方案指定的内分泌治疗。＜35岁比≥35岁者对治疗的非依从性高（P=0.01）。1年时，＜35岁患者对口服内分泌治疗的累积非依从率为11%，随机分组后的2、3和4年，约分别增加到17%、23%和25%。对于≥35岁者，分别为9%、14%和18%。
＜35岁者，对非口服OFS（需每月注射，共持续5年）的非依从性显着性高（P=0.009）。其1年时的累积非依从率为10%，随机分组后的2、3和4年，约分别增加到15%、20%和23%。≥35岁者，分别为8%、12%和15%。见图2。
图2：不同年龄患者对方案指定的内分泌治疗的依从性曲线
结论：
激素受体阳性的＜35岁乳腺癌患者中，与他莫昔芬单独使用相比，辅助OFS联合他莫昔芬或依西美坦会大幅改善BCFI。此类患者具有显着的绝经期症状，但是相比于≥35岁的绝经前女性，症状要轻。
点评：
多数指南不推荐具有较低风险肿瘤特征的＜35岁女性使用OFS。此研究5年~6年的中位随访时间太短，以至于不能明确得出OFS在该群体中价值的结论。因此，需要更长随访的研究来阐明OFS的潜在生存获益。目前，基因检测已广泛用于识别具有较低风险肿瘤特征的女性，但此研究并未使用该方法，成为该研究的局限性。
添加OFS的获益要与其毒性相权衡。研究人员之前假设，＜35岁比≥35的女性会出现更严重的内分泌症状，但情况并非如此。研究表明，所有年龄组都遭受了糟糕的症状。除了他莫昔芬组的骨和关节痛以及OFS组的阴道干燥和丧失性欲外，总体症状在6个月后得到改善。
至于对内分泌治疗的依从性，一些观察性研究已经阐明了＜35岁比≥35岁者依从性低的原因，比如年轻女性不可接受其毒性水平（如对性生活造成不利影响）。另外，每月需要到医院注射激素会进一步降低依从性。最后，期待怀孕也可能是依从性低的原因之一。
原始出处：
Poornima Saha, Meredith M. Regan, et al. Treatment Efficacy, Adherence, and Quality of Life Among Women Younger Than 35 Years in the International Breast Cancer Study Group TEXT and SOFT Adjuvant Endocrine Therapy Trials. Journal of Clinical Oncology - published online before print June 27, 2017
作者：陶白
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