王峰教授：2024 CSCO结直肠癌指南更新要点——内科治疗部分

编者按：结直肠癌（CRC）作为全球普遍存在的恶性肿瘤，无论是在发病率还是死亡率上都占据了较高的排名。随着医学界对这一疾病的深入研究，其诊断和治疗的方法也在不断地得到改进和更新。

2024 CSCO结直肠癌指南更新要点

内科治疗部分

更新要点一

3.2.1.2　初始不可切除转移性肠癌的治疗（潜在可切除）

对于“适合强烈治疗（RAS和BRAF均野生型）”患者，Ⅲ级推荐删除“FOLFOXIRI+西妥昔单抗”

更新说明：

更新基于TRICE研究^[1]，这是第一个以转化治疗为目的对比FOLFOXIRI联合西妥昔单抗及FOLFOX联合西妥昔单抗用于RAS野生型初始不可切肝转移mCRC患者的前瞻性、开放标签、多中心随机对照临床试验。

TRICE研究设计

主要研究终点，西妥昔单抗+FOLFOXIRI组ORR为84.7%，西妥昔单抗+FOLFOX组为79.7% (OR=0.71, 95% CI 0.30 to 1.67; P=0.43)，未取得统计学显著差异。次要终点，FOLFOXIRI联合西妥昔单抗组的DpR显著优于FOLFOX联合西妥昔单抗组（P=0.039），但是未改善PFS和R0切除率；西妥昔单抗联合FOLFOXIRI组3~4级中性粒细胞减少(44.1% vs. 27.0%; P=0.03)和腹泻发生率(5.9% vs. 0%; P=0.03)显著提高。

更新要点二

3.2.1.2　初始不可切除转移性肠癌的治疗（潜在可切除）

对于“适合强烈治疗（RAS 和 BRAF 均野生型）”且“原发灶位于右侧结直肠”患者，或“适合强烈治疗（RAS 或 BRAF 突变型）”患者，Ⅰ级推荐中的“FOLFOXIRI±贝伐珠单抗”从 2A 类证据修改为 1A 类证据

更新说明

此更新主要基于CAIRO-5 III期研究^[2]。该研究结果显示，在初始不可切除结直肠癌肝转移人群中，对于RAS或BRAFV600E突变、和（或）右半原发肿瘤患者，FOLFOX/FOLFIRI +贝伐珠单抗 vs FOLFOXIRI+贝伐珠单抗，两组中位OS无统计学差异，但中位PFS（9.0m vs 10.6 m）、ORR（33% vs 54%）、完全局部治疗率（37% vs 51%）均存在显著获益。

CAIRO-5研究设计

更新要点三

3.2.1.2　初始不可切除转移性肠癌的治疗（姑息二/三线）

对于“MSI-H/dMMR，一线或一线二线未使用免疫检查点抑制剂”的患者，在二线/三线治疗的II级推荐中，列出所有已在国内获批dMMR转移性结直肠癌适应症的PD-1抗体，包括“恩沃利单抗、斯鲁利单抗、替雷利珠单抗、普特利单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗（2A类）”。

“纳武利尤单抗+伊匹木单抗（2A类）”改为III级推荐，与CSCO免疫治疗指南（mCRC部分）保持一致。

更新要点四

3.2.1.2　初始不可切除转移性肠癌的治疗（姑息三线）

姑息组三线方案，曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗从II级推荐升级为 I 级推荐

更新说明

更新基于SUNLIGHT研究^[3]，这是一项针对难治性mCRC患者的开放标签、随机III期研究（NCT04737187）；旨在验证FTD/TPI联合贝伐珠单抗对比FTD/TPI单药治疗难治性mCRC的疗效和安全性。

SUNLIGHT研究设计

该研究结果提示，FTD/TPI+贝伐珠单抗vs FTD/TPI单药治疗，mOS为10.8个月 vs. 7.5个月；HR=0.61，95%CI：0.49-0.77，P＜0.001个月。6m OS率分别为77% vs 61%，1年OS率分别为43% vs 30%。

更新要点五

3.2.1.2　初始不可切除转移性肠癌的治疗

增加注释p：KRAS G12C抑制剂

更新说明

CodeBreaK 300 III期研究^[4]是Sotorasib + 帕尼单抗治疗mCRC的全球性、随机、开放标签、阳性药物对照研究（NCT05198934）。结果表明，对于标准治疗失败的 KRAS G12C 突变型晚期结直肠癌患者，KRAS G12C抑制剂索托拉西布（960mg和240mg）联合帕尼单抗方案对比研究者选择方案（曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼）可显著延长 PFS。

在另一项Ⅱ期临床研究（NCT04585035）[5]中，KRAS G12C抑制剂格舒瑞昔（Garsorasib）联合西妥昔单抗方案在标准治疗失败的 KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者中也显示有前景的疗效，ORR 45.0%（95%CI：29.3，61.5），在92.5%的患者中观察到靶病灶缩小。

基于药物可及性的考虑，鼓励 KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者参加KRAS G12C抑制剂 +/-抗EGFR治疗相关临床研究。

CodeBreaK 300研究设计

更新要点六

3.2.1.2　初始不可切除转移性肠癌的治疗

增加注释q：MSS晚期肠癌免疫治疗

对于 MSS/MMR 晚期结直肠癌患者，如存在 POLE/POLDI致病突变，亦可能是免疫检查点抑制剂治疗敏感人群。在免疫-靶向联合治疗方面，目前已有多个Ⅰ/Ⅱ期临床研究探索了PD-1抗体联合瑞戈非尼、呋喹替尼等具有抗血管效应的药物标准治疗失败的 MSS/pMMR晚期结直肠癌的疗效，但大部分研究报道的 ORR欠佳。

近期一项Ⅱ期临床研究（CAPability-01研究^[6]）结果显示，西达本胺(组蛋白去乙酰化酶抑制剂)与贝伐珠单抗及PD-1抗体的三药联合方案在标准治疗失败的MSS/pMMR晚期结直肠癌患者中显示有前景的疗效(ORR 44%，中位PFS 7.3个月)。

基于此，鼓励 MSS/pMMR 晚期结直肠癌患者参加涉及“组蛋白去乙酰化酶抑制剂+抗VEGF+PD-1抗体”联合方案的临床研究。

此外，目前已有多项Ⅱ期研究(CheckMate 9X8、AtezoTRIBE、ASTRUM015、BBCAPX)探索了在一线标准治疗(FOLFOX/XELOX/FOLFOXIRI+贝伐珠单抗)基础上联合PD-1/PD-L1抗体治疗 MSS/pMMR 晚期结直肠癌的疗效，但这些研究结果不一致，仍有待进一步Ⅲ期研究探讨。

更新说明

CAPability-01 II期研究^[6]是一项评估信迪利单抗联合西达本胺±IBI305 治疗晚期微卫星稳定的结直肠癌的随机、多中心、双臂、Ⅱ期临床试验。

CAPability-01研究设计

该研究达到主要研究终点，全组18周PFS率达42.6%。三药组（PD-1抗体+西达本胺+贝伐珠单抗）vs 两药组（PD-1抗体+西达本胺）18周PFS分别为66.7% vs 17.4%, P=0.0012，降低疾病进展或死亡风险57%，有效率分别为13.0% vs 44.0%, P = 0.027；疾病控制率: 39.1% vs 72.0%, P = 0.041。

参考文献

[1] Yu-Hong Li, et al. Abs 554MO, 2023 ESMO

[2] Punt C, et al. 2023 ESMO. abstract LBA27

[3] Tabernero J, et al. 2023 ASCO-GI Abstract 4.

[4] Filippo Pietrantonio, et al. 2023 ESMO #LBA10.

[5] Rui-Hua Xu, et al. Abs 550O, 2023 ESMO

[6] Wang F, Jin Y, Wang M, Luo HY, Fang WJ, Wang F, Xu RH. 2023 ASCO oral presentation; Wang F, Jin Y, Wang M, Luo HY, Fang WJ, Wang F, Xu RH. Nat Med 2024