淋巴瘤质子治疗白皮书：概述与专家观点

淋巴瘤的主要治疗方法是化疗，联合放疗通常用于霍奇金和进展期非霍奇金淋巴瘤的治疗，少部分淋巴瘤患者会选择单用放疗作为主要治疗方法。霍奇金淋巴瘤幸存者最关心的，通常是化疗药物和健康组织放射线暴露导致的治疗相关毒性反应。尽管随机研究证实放疗有利于淋巴瘤疾病控制率，但一些放疗相关副反应在治疗结束后几十年才会出现，因此许多肿瘤专家很少推荐患者接受放射治疗，这些毒性反应包括二次原发肿瘤、心血管疾病、甲状腺机能减退、脑血管事件以及肌肉萎缩。霍奇金淋巴瘤幸存者治疗结束后25年，3-5级慢性毒性反应累积发生率为40%。由于研究证实缩小照射体积和降低剂量有助于减少放疗毒性反应，因此这成为能够应用放疗治疗淋巴瘤的关键。

质子治疗拥有显著的临床优势，能够在保证疾病控制的同时，保护重要危及器官，减少放射线对正常组织的伤害，这对有治愈可能且治疗后生存期较长的淋巴瘤患者来说至关重要。

一、剂量学优势

佛罗里达大学Hoppe教授等人进行的回顾性研究分析了2012年10位IA-IIIB期霍奇金淋巴瘤患者的剂量学特点和纵隔受照情况。研究人员为每一位患者制定了3个经过优化的治疗计划：3DCRT、IMRT和质子治疗。剂量学比较结果显示，质子治疗的心脏、肺和乳腺的平均剂量最低。

纵隔淋巴瘤双散射质子治疗（PT，左）和适形调强放射治疗（IMRT，右）治疗计划比较

二、临床数据回顾

霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤生存者治疗后生存时间可达几十年，有发生化疗或放疗相关毒性反应的风险。Hoppe等人的研究表明，质子治疗能够进一步减少治疗相关毒性反应。这一研究结果获得了多个剂量学研究的证实，但由于质子治疗中心数量较少，且很难获得保险报销，过去5年质子治疗在淋巴瘤治疗方面的应用非常有限。根据随访结果，科研人员认为应用质子治疗能够提高治愈率，降低治疗相关致死事件的发生。

1.  霍奇金淋巴瘤

2011年，MD安德森癌症中心的Li等人发表了对10例接受质子治疗的纵隔肿块患者的研究报告。他们比较了质子治疗和传统放疗的剂量学计划，发现三维质子治疗计划的肺、食管和心脏（特别是左前降支动脉）的受照体积更小。

2014年，Hoppe等人对15位接受质子治疗的淋巴瘤患者（5位儿童，10位成人）的疗效进行了分析，患者3年无复发生存率为93%，3年无不良反应事件生存率为87%，无急性或晚期3级肺血液系统毒性反应。仅有1位患者出现靶区内和靶区外复发，1位患者肿瘤类型变为原发性胸腺大B细胞瘤。他们认为，仍需要几十年的随访明确质子治疗在减少放疗相关晚期毒性反应方面的优势，但霍奇金淋巴瘤患者化疗后接受质子治疗耐受性良好，且疗效与接受传统放疗相当。

佛罗里达大学Sachsman等人同样在2014年发表了一项研究。他们为12位化疗后接受质子治疗的霍奇金淋巴瘤患者制定了3DCRT和IMRT治疗计划，并将这些治疗计划与质子治疗计划进行比较，比较危及器官剂量之间的差异。使用质子治疗患者的胃、肝脏、胰腺、肠道、左肾和右肾剂量显著降低。研究人员认为这些剂量降低意味着霍奇金淋巴瘤幸存者的二次原发肿瘤和其他远期毒性反应发生率将会降低。

2016年，佛罗里达大学的Wray等人发表了一项针对2010-2014年接受质子治疗的22位年龄6-18岁的儿童霍奇金淋巴瘤患者的研究。这些患者中7位为中等风险的患者，11位为高风险患者，4位为复发患者。中位随访时间为36个月，所有患者在质子治疗前接受化疗。2年和3年总生存率（OS）都为94%，疾病无进展生存率为86%，没有3级或以上质子治疗相关急性或晚期并发症发生。研究人员认为，霍奇金淋巴瘤质子治疗没有出现严重短期毒性反应，且短期疾病控制情况与同期发表的大样本多中心临床研究没有差异。

2.  非霍奇金淋巴瘤

Sachsman等人回顾了2008-2015年在佛罗里达大学接受质子治疗的11位非霍奇金淋巴瘤患者的疗效。中位随访时间38个月，2年局控率达到91%，1位患者出现了照射野内复发，没有2级以上毒性反应。研究人员认为质子治疗可以有效治疗非霍奇金淋巴瘤，疗效显著，但仍需要进行长期随访以获得更多研究数据。

三、专家观点

佛罗里达大学Bradd Hoppe教授擅长霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌和前列腺癌的治疗，对淋巴瘤，尤其是霍奇金淋巴瘤的质子治疗的现状和未来发展发表了自己的看法。

1.  现状

首次提出使用质子治疗霍奇金淋巴瘤是在1976年，但很久以后才真正应用于临床，直到2011年才首次发表相关临床研究。Hoppe教授在使用质子治疗淋巴瘤患者8年后分享了自己的经验：“像使用质子治疗任何一种疾病一样，质子治疗霍奇金淋巴瘤能够让毒性反应发生率降到最低，并获得最高的治愈率。霍奇金淋巴瘤治愈率高，且患者比较年轻，因此很容易在治疗后出现并发症；许多淋巴瘤患者病灶都位于纵隔，邻近肺、心脏和乳房组织，这些组织和器官对于放疗和化疗都非常敏感，容易在治疗后出现二次原发肿瘤或心脏不良反应事件。因此，由于担心放疗远期毒性反应，肿瘤专家通常不推荐患者接受放疗，但使用质子治疗能够减少这些晚期毒性反应的发生。”

谈到质子治疗的优势时，Hoppe教授着重指出质子治疗能够减少治疗中的毒性反应：“多家质子中心将他们治疗的霍奇金淋巴瘤患者数据综合到一起，得到一个较大的样本。尽管随访时间不够长，但研究人员发现，接受质子治疗的患者更年轻，并且病灶都侵袭纵隔，因此减少远期副作用对这些患者来说更加有益。我们发现183位接受质子治疗的霍奇金淋巴瘤患者的治愈率与接受光子治疗的淋巴瘤患者相同，且没有肺炎或食管炎等3级毒性反应，这一研究的样本量比任何一个霍奇金淋巴瘤IMRT治疗相关研究样本量都大。”

相关研究汇总（截至2016年）

Hoppe教授还特别强调，质子治疗的真正优势要在几十年后才会被揭示，因为那时候质子治疗在降低二次原发肿瘤方面的优势才真正显现。“目前，患者量和随访时间都不够，因此我们很难进行相关观察。麻省总医院发表的一项研究表明，接受质子治疗的患者与接受光子治疗的患者相比，二次原发肿瘤发生率下降了近50%。既往多项研究表明危及器官剂量增加会增加发生晚期副反应的风险，而至少12项研究表明质子治疗能够显著降低不同危及器官的剂量，可见，质子治疗可以减少晚期毒性副反应的发生。对于淋巴瘤患者来说，我们希望包括乳腺癌，肺癌和肉瘤在内的放疗相关二次原发肿瘤的出现越少越好。由于肿瘤位于胸部，心脏副反应是引起远期毒性反应和淋巴瘤幸存者死亡的重要因素，而质子治疗能够降低心脏剂量，显著减少这类并发症。”

四、未来

关于未来发展，Hoppe教授希望保险政策能有所变化：“尽管霍奇金淋巴瘤是罕见病，但仍然是年轻人和青少年最常见的肿瘤类型。年轻患者（adolescents and early yong adults，AYA）和儿童肿瘤患者一样，能够因质子治疗获益，但由于美国保险公司仅为年龄18岁以下的患者报销质子治疗费用，且ASTRO的保险政策没有将这个年龄层的患者纳入可以接受质子治疗的患者群体，这类患者总是被忽视。并且由于霍奇金淋巴瘤是罕见肿瘤，且患者生存期通常可达到几十年，因此为年轻患者报销质子治疗费用具有成本效益（cost-effective）。”

Hoppe教授希望随着越来越多的医疗机构能够提供质子治疗，能够积累更多的淋巴瘤质子治疗经验。UPenn和MD安德森癌症中心已经开始使用笔形束扫描治疗霍奇金淋巴瘤患者。此外，室内成像系统，如CBCT和MRI的研发将进一步优化日常校对，提高图像引导治疗疗效。深呼吸屏息技术也越来越受到重视，临床工作人员已经对这项技术有了一定的了解，但技术的进展将帮助我们充分发挥质子治疗的安全性和准确性。

由于担心副作用，医疗团队倾向于使用x线放疗照射更小的靶区。Hoppe教授相信质子治疗的使用可能会扩大靶体积，在未来进一步提高治愈率。此外，Hoppe教授还相信“当人们意识到质子治疗的远期副作用发生率更低的时候，医生的疑虑会被打消，并且会鼓励他们向更多的霍奇金淋巴瘤患者推荐放疗。”