Blood:苏州大学徐杨团队揭示去泛素酶OTUD1影响急性移植物抗宿主病发生与进展的重要机制

2022-12-30 iNature iNature

该研究揭示了OTUD1在T细胞介导的异体反应中的未知作用,并提供了一种有前途的治疗策略,靶向OTUD1缓解aGVHD。

众所周知,泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)的紊乱会影响各种疾病的发病率和死亡率。目前尚不清楚UPS是否以及如何影响异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)后急性移植物抗宿主病(acute graft-versus host disease,aGVHD)的发生和进展。

2022年12月27日,苏州大学徐杨团队在Blood 杂志在线发表题为“The OTUD1-Notch2-ICD axis orchestrates allogeneic T cell-mediated graft-versus-host disease”的研究论文,该研究表明OTUD1是Notch2的一种去泛素酶,可调节Notch2-ICD蛋白在K1770位点的泛素化,并进一步促进T细胞的致病性和aGVHD。此外,该研究发现dapagliflozin是一种靶向OTUD1/NICD轴的抑制剂,最终抑制T细胞活化和效应功能,延长aGVHD的生存期。

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尽管异基因造血干细胞移植的方法正在不断优化,但aGVHD仍然是移植相关发病率和死亡率的主要原因。目前,aGVHD的特征是由供体T细胞介导的异基因反应,包括不受控制的T细胞激活和增殖,以及促炎细胞因子的释放。然而,驱动aGVHD病理过程的异基因T细胞的内在信号活动在很大程度上仍然未知。
 
近年来,去泛素酶(Deubiquitinases, DUBs)已被证明参与多种疾病的发病机制,因此,DUBs是有吸引力和有前景的治疗靶点。然而,DUBs在异基因造血干细胞移植后aGVHD中的作用却鲜有报道。OTUD1是卵巢肿瘤(Ovarian Tumor,OTU)家族的一员,据报道可以调节先天性抗病毒和抗真菌免疫,以及乳腺癌转移和癌。然而,OTUD1的抑制剂尚未被开发出来,这在很大程度上限制了与OTUD1相关的研究和临床应用。Notch信号通路是淋巴细胞发育和功能所必需的。RBPJ依赖的Notch信号在胸腺前小生境T细胞分化的开始中起着不可或缺的作用。
 
泛Notch抑制剂靶向Notch信号可以缓解aGVHD。然而,这些治疗与严重的全身副作用相关。用抗体或药物靶向单个Notch受体或配体是预防异体移植物排斥反应的一种有前途的策略。然而,Notch2-ICD在aGVHD中的具体作用尚不清楚。此外,Notch2泛素化可被SCF FBW7、DTX3和TRAF6调控。然而,Notch2的去泛素酶还没有被发现。
 
这项研究表明表明去泛素酶OTUD1是aGVHD的重要调节因子。异基因造血干细胞移植激活CD4+ T细胞后,OTUD1蛋白水平升高,OTUD1蛋白与Notch2-ICD (NICD)相互作用,在K1770位点切割NICD的泛素,从而诱导NICD蛋白在T细胞中聚集。
 
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图1. 异基因反应诱导的OTUD1上调加剧了HCT患者aGVHD的进展(图源自Blood 
 
进一步研究表明,OTUD1驱动的NICD信号通路促进了Th1和Th17细胞的分化和功能,并放大了aGVHD的级联。此外,通过筛选FDA批准的药物库,该研究确定达格列净(dapagliflozin)是一种靶向OTUD1/NICD轴的抑制剂。Dapagliflozin可显著延长aGVHD小鼠的生存期。
 
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图2. dapagliflozin靶向OTUD1/NICD轴损害T细胞的致病性,减轻aGVHD小鼠的严重程度(图源自Blood 
 
总的来说,该研究揭示了OTUD1在T细胞介导的异体反应中的未知作用,并提供了一种有前途的治疗策略,靶向OTUD1缓解aGVHD。该研究的数据有助于进一步了解aGVHD的发病机制,并为未来aGVHD的治疗提供新的见解。
 
原文链接:
https://doi.org/10.1182/blood.2022017201



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