同济大学Adv.Sci.：新型水凝胶，突破宫内粘连治疗瓶颈！

在医疗健康领域，有一种疾病，它悄无声息地影响着女性生育健康，它就是宫内粘连（IUA）。这种疾病可能导致不孕、习惯性流产，甚至痛经，给无数家庭带来了沉重的负担。然而，传统的治疗手段似乎总是差强人意，要么效果不佳，要么容易复发。但今天，我们要聊的这项研究，可能会为这个领域带来革命性的变革。

想象一下，如果我们有一种治疗方法，它不仅能精准地针对疾病根源，还能在损伤部位持续发挥作用，那将是多么令人兴奋的事情！这篇同济大学孙静、上海交通大学医学院附属第六人民医院Wang Shuo 和澳门科技大学Liu Yonghang合作 以“Gene Therapy for Inflammatory Cascade in IntrauterineInjury with Engineered Extracellular Vesicles Hybrid SnailMucus-enhanced Adhesive Hydrogels”为题发表在《Advanced Science》上的研究，就为我们描绘了这样一幅蓝图。研究者们开发了一种新型的基因治疗策略，利用工程化的细胞外囊泡（EVs）和生物粘附性水凝胶，直接针对IUA的罪魁祸首——M1型巨噬细胞。这种创新疗法的关键在于，它不仅能够抑制炎症反应，还能促进子宫内膜的再生，恢复其功能。这就好比是在受损的子宫内膜上铺上一层保护膜，这层膜不仅能牢牢粘附在损伤部位，还能持续释放治疗剂，从而有效地预防粘连的形成。

更令人振奋的是，这种疗法的生物粘附性水凝胶，其灵感竟然来源于蜗牛的粘液。这种水凝胶的粘附能力，使得治疗剂能够长时间停留在损伤部位，为子宫内膜的修复提供了充足的时间。

【主要内容】

图1 治疗IUA的基因治疗策略

研究者们利用工程化的EVs和蜗牛粘液启发的生物粘附性水凝胶，开发了一种新型的siRNA@FA-EVs/GS水凝胶。这种水凝胶通过靶向递送STAT1 siRNA至M1型巨噬细胞，抑制其极化，减少炎症反应，从而预防IUA的形成。同时，水凝胶的生物粘附性使其能在子宫损伤部位形成保护层，持续释放治疗剂，促进子宫内膜的修复和再生，恢复生育功能。

图2 EVs及其与siRNA@FA-EVs的制备和特性

通过TEM图像证明EVs具有典型的双层膜结构。动态光散射数据显示了EVs、FA-EVs和siRNA@FA-EVs的粒径和表面电荷，而wb确认了EVs的特异性标记物。另外，还通过荧光显微镜图像和流式细胞术结果，直观地展示了siRNA@FA-EVs被M1型巨噬细胞高效摄取的过程，凸显了其精准靶向能力。这些数据共同证明了siRNA@FA-EVs/GS水凝胶在治疗宫内粘连中的潜力，尤其是在抑制M1型巨噬细胞激活和减轻炎症反应方面。

图3 siRNA@FA-EVs/GS水凝胶对LPS诱导的巨噬细胞M1极化及促炎因子释放的影响

通过免疫荧光染色和流式细胞术，直观地呈现了不同处理组中M1型巨噬细胞标记物CD86的表达情况，以及相应的mRNA和蛋白水平变化。这些结果表明，siRNA@FA-EVs/GS水凝胶能够有效抑制LPS诱导的巨噬细胞M1极化，减少促炎因子IL-1β和TNF-α的分泌。

图4 STAT1磷酸化在宫内炎症中的作用

研究团队发现STAT1信号通路在巨噬细胞M1极化中扮演关键角色，其磷酸化促进了M1极化和促炎因子的释放，这在IUA的形成中起着重要作用。通过免疫荧光和流式细胞术，作者观察到siRNA@FA-EVs/GS水凝胶能显著抑制STAT1的磷酸化，减弱LPS诱导的巨噬细胞M1极化。与仅含GS的水凝胶相比，siRNA@FA-EVs/GS进一步减少了促炎因子IL-1β和TNF-α的产生。

图5 siRNA@FA-EVs/GS水凝胶对IUA治疗中肌成纤维细胞激活的影响

研究中发现，经过LPS处理的巨噬细胞上清液能够促进子宫内膜基质细胞（ESCs）向肌成纤维细胞的转化，增加α-SMA阳性细胞的百分比和mRNA表达水平。而siRNA@FA-EVs/GS水凝胶处理的组别则显示出显著的抑制效果，减少了ESCs的转化和α-SMA的表达。特别是siRNA@FA-EVs/GS组，它将肌成纤维细胞的激活降低到了13.74±3.04%，这是所有组别中最低的。此外，siRNA@FA-EVs/GS还抑制了由炎症引起的Col III和FN1的mRNA表达和分泌。这些结果表明，通过靶向STAT1信号通路，siRNA@FA-EVs/GS水凝胶能够有效地抑制巨噬细胞M1极化和促炎因子的释放，从而减轻ESCs向肌成纤维细胞的转化，减缓粘连组织的形成。

图6 siRNA@FA-EVs/GS水凝胶对IUA治疗后生殖功能恢复的影响

通过将ESCs与经处理的巨噬细胞上清液共培养，研究发现siRNA@FA-EVs/GS水凝胶能显著抑制肌成纤维细胞的激活，减少α-SMA阳性细胞的百分比，同时降低炎症诱导的Col III和FN1的mRNA表达和分泌。这些结果表明，siRNA@FA-EVs/GS水凝胶通过靶向STAT1信号通路，有效抑制了巨噬细胞M1极化和促炎因子的释放，减轻了ESCs向肌成纤维细胞的转化，减缓了粘连组织的形成。此外，该水凝胶还显示出促进子宫内膜再生和改善生殖功能的潜力，为IUA的临床治疗提供了新的策略。

图7 IUA治疗机制的深入分析

IUA的发展与肌成纤维细胞的过度激活和沉积密切相关，而巨噬细胞M1极化及其释放的促炎因子在这一过程中起到了推动作用。siRNA@FA-EVs/GS水凝胶能够有效抑制STAT1的磷酸化，进而减少M1型巨噬细胞的极化和促炎因子的释放。

【全文总结】

这篇文章介绍了一种新型的siRNA@FA-EVs/GS水凝胶，用于治疗宫内粘连（IUA）。该水凝胶通过靶向M1型巨噬细胞，抑制STAT1磷酸化，减轻炎症反应，从而降低IUA形成的风险。研究显示，这种水凝胶能够显著减少肌成纤维细胞的激活，抑制胶原蛋白沉积，并促进子宫内膜的修复和再生。动物实验结果表明，该水凝胶提高了生育率和胎儿数量，为IUA患者提供了一种潜在的有效治疗方法。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202410769