不明原因肝内胆汁淤积？这个原因易被忽视！

本文分享了临床医师提供的一则病例，综合分析发现易被忽视的不明原因肝内胆汁淤积的病因。并根据临床诊断思路和流程进行了归纳和总结，以便帮助临床医生能对该类疾病作出早期、准确的诊断，从而施以有效的治疗。

病例资料

患者，男性，47岁，以”眼黄、尿黄、皮疹14 d”为主诉于2014-2-27入我科。

入院前14 d无明显诱因出现眼黄、尿黄，伴纳差、乏力，无其他不适，当地医院查（2-16） ALT 359 U/L，AST 162 U/L，TBil 75.1 μmol/L，GGT 883 U/L，ALP 580 U/L，HBsAg 1.36 ng/ml，抗-HBs 5 IU/ml ，HBeAg 0.06 IU/ml ，抗-HBe 0.03 IU/ml，HBV DNA< 500 U/ml。给予“甘利欣、思美泰”保肝退黄等治疗，眼黄、尿黄略好转，期间出现全身皮疹，无皮肤瘙痒、发热等，予抗过敏治疗，无明显好转，复查（2-21） ALT 244 U/L，AST 74 U/L，TBil 42.2 μmol/L，GGT 1012 U/L，ALP 853 U/L。上腹部B超未见异常。

既往史、个人史、婚姻史、生育史、家族史：均无明显异常。

体格检查：T 36.3 ℃， BP 108/75 mmHg， HR 77 bpm，R 18 bpm。

皮肤巩膜轻度黄染，无肝掌及蜘蛛痣，全身见散在分布的红色斑疹，0.5~2 cm大小，不融合，压之不褪色，无脱屑，未见焦痂。全身淋巴结未扪及肿大  心肺无异常  腹部平软，无压痛及反跳痛，肝脾未扪及，移动性浊音阴性  双下肢无浮肿。

辅助检查：三大常规无异常 ；血糖、血脂正常；肝病自身抗体（ANA、AMA2、ASMA）：阴性 ； IgG、IgM、IgA、 IgG4 、IgE均正常范围 ；铜蓝蛋白、血清铜：正常 ；HBsAg 3.14 ng/ml， HBeAg 0.37 IU/ml ， HBV DNA 1430 U/ml；抗-HAV-IgM、抗- HEV-IgM阴性，抗-HEV-IgG阳性 ；抗EBV-IgA 阴性，抗-CMV IgG 阴性 ， 抗-HIV（-）， 抗-HPV（-）；AFP、CEA、CA 125未见异常，CA199 187.3 U/ml；MRI+MRCP：肝脏右前叶小囊肿，胆道系统未见异常。

肝穿刺病理：轻度肝小叶炎症，汇管区轻度扩大，中度慢性炎症细胞及个别浆细胞浸润，部分汇管区可见胆管上皮炎 ，其中一个汇管区内见伴有凝固性坏死的小的肉芽肿样结构 ，考虑轻度慢性乙型肝炎伴肉芽肿性炎，不排除重叠感染性肝病可能。进一步查梅毒TRUST 1：32，TPPA1：38.12。

目前诊断：二期梅毒并肝损伤；非活动性HBsAg携带者。

于3月5日开始予苄星青霉素240 万IU 每周1次肌内注射，治疗标准疗程后患者皮疹消失，肝功能指标降至正常。

病例讨论

梅毒感染伴肝内胆汁淤积在临床相对罕见，容易被忽视。本研究报道一例以肝功能损害为首发症状的梅毒性肝炎，为不明原因肝内胆汁淤积症提供鉴别诊断。

诊断思路

患者为中年男性，有新近发现HBV感染史，HBsAg低水平，HBeAg阴性，HBV DNA低复制，肝功能异常2周，保肝后肝细胞酶下降伴胆系酶增高，无明显消化道症状，病程中伴随皮疹，既往无特殊病史。皮疹与淤胆型肝损伤用一元论解释我们会想到：感染，自身免疫性疾病，药物变态反应等。

患者为中年男性，除皮疹外无关节痛等其他症状，且自身免疫性抗体检查全阴性，可排除自身免疫性疾病。

患者发病前无用药史，可排除药物性肝损伤。鉴别感染性疾病，首先需要鉴别的是HBV感染：急性乙肝肝炎，当ALT 升高时，DNA一般测不到，外院测不到我院又能测到，不符合急性肝炎；当慢性乙型肝炎时，低HsAg不会引起ALT明显增高，一般表现为隐匿性进展，暂不考虑HBV感染。

其他感染性疾病所致肝损害如HIV、EBV、HPV、HEV、HCV通过实验室检查可一一排除。这时需考虑梅毒所致肝损害，梅毒血清学检查证实了我们的诊断。

另患者行肝脏活检提示肉芽肿及胆管上皮炎症，青霉素治疗有效，进一步验证了我们的诊断。

梅毒的发病率逐年上升，大约2.7%～3%梅毒患者合并梅毒性肝炎。梅毒性肝炎多见于男同性恋，且合并有HIV感染者发病率更高。

其临床表现具有非特异性，主要包括：皮疹，黄疸，肝脾肿大，淋巴结肿大，右上腹疼痛，发热，头痛等。

实验室检查主要以淤胆型肝功能损害（即肝酶检查以ALP和GGT升高为主，而ALT和TBil多数仅轻度升高）。影像学检查偶可见肝脾肿大，多数肝胆系统未见异常。肝脏病理表现主要有：汇管区炎症细胞浸润，肝细胞坏死，胆管上皮炎，肉芽肿形成。当我们选择合适的抗生素治疗梅毒并且肝功能好转可进一步证实该梅毒性肝炎诊断。

综上所述，本病例最终诊断：二期梅毒并梅毒性肝炎，非活动性HBsAg携带者。本例提示梅毒性肝炎可表现为胆汁淤积性肝损害，另外病人所提供的病史往往不能全部采信。

不明原因胆汁淤积，教你诊断思路

胆汁淤积性肝病是各种原因引起的胆汁形成、分泌和（或）排泄异常引起的肝脏病变。可无症状，或伴有疲劳、瘙痒、右上腹部不适、黄疸等。持续胆汁淤积超过6个月称为慢性胆汁淤积，可分为原发性和继发性胆汁淤积或继发性硬化性胆管炎（secondary sclerosing cholangitis，SSC）。引起胆汁淤积的病因复杂且少（罕）见，而临床表现、诊断标准各异所以妨碍了临床医生对疾病的认识。

1、首先明确是否有胆汁淤积

2009年欧洲肝病学会颁布的《胆汁淤积性肝病临床实践诊疗指南》以及我国2015 年诊治共识建议以碱性磷酸酶（ALP）超过1.5倍正常值上限（ULN）且谷胺酰转肽酶（GGT）超过3 倍ULN 界值来诊断胆汁淤积性肝病。

但疾病早期常仅表现为血清ALP 和GGT 水平升高，病情进展后可出现高直接胆红素血症，加之ALP可以有不同的来源(如肝、肠、骨骼、胎盘等)以及一些特殊胆汁淤积性肝病（如PFIC 1和2型及BRIC），血清GGT可不增高，2017 年EASL临床指南定义胆汁淤积为血清ALP和GGT升高和/或直接胆红素升高，排除病毒肝炎引起的胆汁淤积，称之为不明原因的胆汁淤积。

2、询问病史、既往史、个人史、家族史、药物治疗史和酒精摄入等情况

详细询问疾病的发生、发展以及诊治经过、既往史、个人史、旅游和家族史、职业、感染史（EB、CMV、HIV、细菌、真菌、结核等）、用药史（包括保健品）和饮酒史可为诊断胆汁淤积性肝病提供关键的线索。

研究表明PBC 常伴有自身免疫性甲状腺疾病、干燥综合征或系统性硬化症等。而PSC 则常伴有炎症性肠病。SSC常由胆管手术、缺血、结石、严重多发伤等引起，而IgG4 胆管炎可能与长期接触油漆、柴油和其他石油产品或工业气体有关。约30%药物性肝损伤（DILI）呈胆汁淤积型。常见的有阿莫西林/克拉维酸和甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑、合成代谢类固醇或咪唑硫嘌呤等。

询问仍在用和发病前5~90天的用药史（包括处方药、中草药、辅助性化合物等）。根据Roussel Uclaf 因果关系评价方法评估胆汁淤积的风险（RUCAM 评分＞8 为极可能，≤0：可排除），确诊或排除DILI。

同族有类似疾病史者，则要排除遗传代谢性疾病的可能。

年龄、性别不同，胆汁淤积性疾病稍有差别，如婴儿以胆道闭锁为主（30%），尚无儿童PBC发病的报道。PBC和PSC则以女性常见。

3、体格检查

详细的体格检查能为诊断提供重要的线索。体格检查应包括特殊面容、黄疸的程度、皮肤黏膜有无出血点及瘀斑、皮疹或抓痕、皮损情况（卟啉病可见暴露阳光的皮肤出现大疱皮损和硬皮样变）。了解有无心脏杂音、肝脏大小和质地、脾脏大小、有无腹水等、粪便的颜色（白陶土样）。另外，Alagille综合征可有角膜后胚胎环，而50%Wilson病有K-F环。

4、腹部超声、CT和磁共振等影像学检查

·腹部超声检查：排除肝内外胆管梗阻或扩张的首选影像学检查，有方便、无创性和相对便宜的特点，但由于B超医生的经验水平不同，可能会遗漏一些细小的胆管异常。

·磁共振胰胆管成像（MRCP）：对于未能解释的胆汁淤积患者可进行MRCP，对肝内和（或）肝外胆管狭窄和扩张是一种安全、精准的检查方法。

·内镜超声（EUS）：检查胆管结石和病变引起的肝外梗阻，特别是远端胆管，与MRCP 精准度相似。

·内镜下逆行胰胆管造影术（ERCP）：而预测需要治疗的肝外胆道梗阻，ERCP是金标准，因其有较高的并发症（胰腺炎、出血、胆管炎），甚至死亡，在考虑肝外胆道梗阻且尚不确定是否需要内镜干预时，应首选MRCP 或EUS。有些疾病有其特殊的影像学表现，如Caroli病呈肝内胆管囊状扩张，而PSC呈肝内胆管串珠样改变。

5、实验室检查

完善相关化验，包括血常规、尿常规、肝功能、血糖、血脂、血气分析，EBV DNA、CMV DNA、甲状腺功能、自身抗体、免疫球蛋白。异常的结果可能提示或者明确某些疾病，如病毒学指标阳性，可以确诊相关病毒感染引起的胆汁淤积。

血清AMA（AMA-M2）和/ 或抗核抗体（ANA）或抗SP100/ 抗GP210）阳性，伴有ALP和GGT异常升高和/或肝组织病理学改变，可诊断PBC。血清IgM升高是PBC的另一个实验室特征。血清IgG4≥135 mg/dl可作为IgG4相关疾病的血清学诊断标准之一。胆汁酸升高同时有低蛋白血症、低血糖、血氨升高、凝血机制障碍者，应考虑为NICCD。高度怀疑遗传代谢性疾病时，可进行铜蓝蛋白、24 h 尿铜、血清铜、甚至肝铜等检测。转铁蛋白饱和度（%）、血清铁和铁蛋白、血清α1 抗胰蛋白酶、尿胆色素原等检测结果，可帮助确定或排除血色病、α1 抗胰蛋白酶缺乏症、卟啉病。

6、肝活检

以上结果仍不能明确肝内胆汁淤积的原因时，则应行肝活检术。活检组织应包含至少11个汇管区才能保证诊断的有效性。

活检结果可分为：胆管疾病包括慢性非化脓性胆管炎（PBC、PSC、AIH、药物性肝损伤性胆管炎、结节病、ABCB4缺乏）；纤维闭塞性胆管炎（PSC、SSC、IgG4 相关胆管炎、结节病、ABCB4 缺乏）；其它（淋巴瘤、系统性肥大细胞增生症、中性粒细胞/嗜酸性粒细胞胆管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症）；胆管发育异常（先天性肝纤维化、Caroli’s 病）。不累及胆管的疾病，如各种存储性、浸润性或炎性肝脏疾病、肝肉芽肿病、结节性再生性增生、紫癜、肝窦扩张和不同原因的肝硬化。仅有轻微组织学异常的疾病，如BRIC、雌激素或合成代谢类固醇的治疗、败血症、完全静脉营养或副癌现象等。

7、基因检测

随着遗传代谢性疾病筛查及基因诊断技术的发展，遗传代谢性疾病所致的胆汁淤积症已成为国内外肝病研究的热点，并取得不少进步。

有经验的临床医生可根据家族史、临床特点、检验结果和（或）影像学、肝脏病理学特征，确定最可能的基因突变。

转录基因ATP8B1 ABCB11 和ABCB4突变是目前研究最多的单基因突变，可在儿童早期、青春期或成年期出现各种疾病，如PFIC1-3、BRIC、持续性肝细胞分泌失败（PHSF）、ICP 或低磷脂胆汁淤积症。当高度怀疑罕见的胆汁淤积综合征如Alagille 综合征（Jagged、Notch2）、PFIC4（TJP2）或者MYO5B（Villin）或FXR 突变时，则应由专业化的检测中心检测。当无法锁定单个可疑基因时，可选择基因芯片技术和（或）新一代测序技术同时检测多个基因，必要时可以选择全外显子组测序和（或）全基因组测序等技术寻找其它的致病基因。