癌细胞的“负重前行”，Nature研究表明，细胞外粘度越高，肿瘤扩散速度越快

在漫画《七龙珠》中，悟空经常会使用“负重训练法”来快速增进战斗力，从一开始的衣服负重，再到后期的重力训练场，让身体习惯高重量下的激烈动作，进而迅速增强自己的战斗能力。

有趣的是，近期，美国约翰·霍普金斯大学的一个研究小组表明，负重训练法”对微观层面的癌细胞也同样有效。研究人员发现，细胞周围的细胞外液粘度越高，流动阻力越大，经历负重训练的癌细胞从原发肿瘤转移到身体其他部位的速度就越快。

该研究于2022年11月2日发表在 Nature 上，论文题为：Extracellular fluid viscosity enhances cell migration and cancer dissemination 的研究论文。

转移扩散，是许多晚期癌症的重要表现，同时也是最难以治愈的情况。届时，患者的癌细胞的附着能力下降甚至完全丧失，迁移能力的增强导致癌细胞从原生部位随血液或淋巴系统转移到其他身体部位，最终形成新的肿瘤病灶。

先前的研究表明，在二维（2D）表面上，超生理粘度（≥40 cP）增加了癌细胞和正常细胞的活力。这相当违反直觉，因为粘度越高，流体中粒子的运动速度越慢。因此，这一现象也促使研究团队探究细胞外粘度与癌症转移扩散的联系。

值得注意的是，细胞外黏度随着正常细胞和癌细胞分泌的大蛋白的降解以及由于原发肿瘤生长而导致淋巴管引流受阻而升高。在这项最新研究中，研究人员发现，更高的阻力环境驱动更密集的肌动蛋白网络的形成，促进离子转运体的局部富集，离子转运体与水通道合作，促进水的吸收，进而促进细胞膨胀、增加膜张力。

高细胞外粘度增强细胞迁移能力

这种膜张力的增加激活了一个信号通路，其中包括一个被称为TRPV4的离子通道，它可以感知物理信号。液体粘度指示细胞打开TRPV4通道，促进钙的摄入，从而增强细胞的发力能力，最终推动细胞更快运动。

打个生动形象的比喻，这就像高黏度下的细胞去健身房进行艰苦训练，生成更健壮的肌肉（肌动蛋白和肌球蛋白），从而提高肿瘤细胞的运动能力，增强其转移扩散的速度。

高细胞外粘度促进细胞膨胀，从而激活TRPV4，导致钙内流

以前的观点认为，机械感应级联是从TRPV4这样的离子通道开始的。但如今，研究团队发现，细胞外粘度的感知始于更密集和高度分支的肌动蛋白的形成，TRPV4的激活实际上是在肌动蛋白的下游。此外，研究人员还发现，敲除TPRV4阻断了细胞的快速运动，以及细胞在预暴露于高粘度环境时形成记忆的能力。

细胞外粘度传感通路模式图

研究团队使用3天大的斑马鱼胚胎模型来证明，高粘度训练可以留下“记忆”，使细胞在活体血管中更快地移动。不仅如此，他们还用鸡胚胎和小鼠模型证明，这种记忆可以通过一个被称为“外渗”（extravasation）的过程，增强癌细胞向血管外扩散，并导致更多的远处转移病灶。

高细胞外粘度训练的细胞形成“记忆”，表现出增强的迁移、外渗和肺定植

总而言之，这项 Nature 研究揭示了细胞如何感知和响应高粘度的细胞外液，并证明细胞外粘度是一种关键的生理特征，对癌细胞的扩散迁移有着重要影响。

这些发现将迫使癌症机制生物学以外的其他领域的研究人员考虑流体粘度作为调节细胞反应的关键物理线索。对此，开发和优化生物传感器，使实时测量细胞外液粘度和成像活动物的癌细胞将是解决这一问题的关键。研究团队还计划研究细胞外粘度是否会影响其他生理相关的细胞过程。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05394-6