NEJM：治疗KRAS G12C突变的难治性结直肠癌患者，索托拉西布联合帕尼单抗或可延长无进展生存期

结直肠癌是全球第二常见的癌症，大约 40% 的病例表现为新发转移性结直肠癌。转移性结直肠癌的特征在于特殊驱动基因组突变包括 BRAF、KRAS 和 TP53 基因突变，KRAS 突变与多种下游途径的组成性激活有关。KRAS G12C 突变见于约3%~4%的转移性结直肠癌，对一线化疗反应持续时间更短相关，临床预后较差。

KRAS G12C抑制剂单药治疗的疗效较弱。近期发表在NEJM杂志的一项研究，将KRAS G12C抑制剂索托拉西布（sotorasib）与表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂帕尼单抗（panitumumab）联合治疗可能是有效策略。

在这项3期、多中心、开放标签、随机试验中，研究人员将既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的KRAS G12C突变化疗难治性转移性结直肠癌患者分成三组，分别接受960 mg索托拉西布联合帕尼单抗治疗（n=53），240 mg索托拉西布联合帕尼单抗治疗（n=53）或者研究者选择的曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼治疗（标准治疗；n=54）。主要终点是通过盲法独立集中审核方式判定的无进展生存期。关键次要终点是总生存期和客观缓解。

结果显示，经过中位7.8个月随访，960 mg索托拉西布+帕尼单抗组和240 mg索托拉西布+帕尼单抗组的中位无进展生存期分别为5.6个月和3.9个月，而标准治疗组为2.2个月。

与标准治疗组相比，960 mg索托拉西布+帕尼单抗组的疾病进展或死亡风险比为0.49（95% CI，0.30~0.80；P=0.006），240 mg索托拉西布+帕尼单抗组的风险比为0.58（95% CI，0.36~0.93；P=0.03）。960 mg索托拉西布+帕尼单抗组和240 mg索托拉西布+帕尼单抗组和标准治疗组的客观缓解率分别为26.4%（95% CI，15.3~40.3）和5.7%（95% CI，1.2~15.7）和0%（95% CI，0.0~6.6）。

在安全性方面，三组分别有35.8%、30.2%和43.1%的患者发生3级或更高级别的治疗相关不良事件。皮肤相关毒性作用和低镁血症是索托拉西布+帕尼单抗组最常见的不良事件。

综上，在这项研究中，与标准治疗相比，两种剂量的索托拉西布联合帕尼单抗均延长了无进展生存期。毒性作用与两种药物单药治疗的预期情况相符，但因此停止治疗的患者很少。尽管 KRAS G12C 突变仅占一小部分转移性结直肠癌患者，考虑到总患病群体及其难治性，开展更加有效且安全的临床研究仍是十分必要的。

原始出处

Fakih MG, Salvatore L, Esaki T, Modest DP, Lopez-Bravo DP, Taieb J, Karamouzis MV, Ruiz-Garcia E, Kim TW, Kuboki Y, Meriggi F, Cunningham D, Yeh KH, Chan E, Chao J, Saportas Y, Tran Q, Cremolini C, Pietrantonio F. Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023 Oct 22. doi: 10.1056/NEJMoa2308795. Epub ahead of print. PMID: 37870968.