NEJM：失眠治疗进展
2024-08-01 MedSci原创 MedSci原创
失眠作为一般人群最常见的睡眠障碍，影响着广泛的群体。尽管目前医学界对失眠的病理生理机制了解仍知之甚少，但心理性和生理性的过度觉醒被认为是失眠的核心特征。
根据《中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版）》数据，中国普通人群有临床意义的失眠患病率约为15%。国外的流行病学调查显示，20%到30%的成年人有睡眠问题，老年人甚至高达35%。最近在美国的调查资料显示，失眠的患病率为35.2%，在我国据中华医学会的资料表明，中国约有三亿成年人有失眠或睡眠过多的睡眠障碍，据不完全统计，国内约四分之一的老年人，六分之一的青年人都患有不同程度的失眠，其中女性多于男性，脑力劳动者多于体力劳动者。1995年10月，有研究者对八所院校的2900名大学一年级学生进行调查，发现睡眠质量有问题的占13%左右，在随后的问卷调查中约有84%的人都认为经常失眠会严重损害身体。
WHO(世界卫生组织)调查显示失眠的发病率约为27%，而中国的失眠发病率高达38.2%。高发人群中，孕妇和更年期妇女由于激素水平的变化导致失眠，其发病率约为75%;老年人中，65岁以上的人群多由于身体的衰老、自身疾病、社会心理压力等因素导致失眠，其发病率在57%，职场白领人群由于较大的工作压力导致失眠，其发病率也较高。
近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）的临床实践（Clinical Practice）栏目发表关于失眠管理的最新研究进展，阐述了失眠的评估和诊断方式，以及相关治疗进展，以期为临床失眠治疗提供参考。
截图来源：NEJM
失眠的评估和诊断
失眠的评估和诊断取决于患者详细病史、记录的症状、病程、是否存在共病和其他因素。睡眠评估要素包含：
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典型睡眠时间：就寝时间、起床时间和白天小憩。
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睡眠状况：频率、持续时间、过程、触发因素和加重因素。
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日间症状和影响因素：因睡眠问题导致取消或无法参加正常活动。
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其他可能导致失眠的睡眠障碍症状：如鼾声如雷、睡不安稳、白天过度嗜睡（睡眠呼吸暂停）；晚上忍不住移动腿或腿部不适（不宁腿综合征）；睡眠期间有异常或攻击性行为（如梦游、快速眼球运动睡眠期障碍）。
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精神病史或其他病史：确定病因和精神状况。
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环境因素：如卧室环境、噪音、光线和温度、饮酒、饮茶、吸烟或运动。
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既往治疗情况：使用的处方药、非处方药、改善睡眠的措施。
24小时睡眠-觉醒行为史有助于了解患者夜晚和白天的症状与行为。
24小时睡眠史评估（图片来源：参考文献[1]）
此外，相关量表评估工具也能够提供失眠状况、病情严重程度等具有价值的信息，帮助医生筛查患者是否存在其他睡眠障碍问题，以及监测病情进展和治疗效果，这些临床评估工具包括：患者或其家人记录的睡眠日记、失眠严重程度指数（ISI）、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）等。
失眠的临床治疗进展
CBT-I疗法
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睡眠限制：限制患者在床上发呆的时间（睡眠窗口期），让患者睡眠时长尽量与实际接近，根据睡眠效率=睡眠时间/卧床时间×100%（通常认为＞85%属于正常），每周调整睡眠窗口期，直到建立合理的持续睡眠时长。 -
刺激控制：仅在困的时候睡觉；睡不着干脆起床；只在卧室和床上睡觉，不看书或看电视等；每天早上在统一时间起床；避免小憩。 -
放松训练：该疗法需要临床干预，如渐进式肌肉放松和意向训练，目的是减少自主性唤醒、肌肉紧张和干扰睡眠的想法产生。需要说明的是，CBT-I疗法有时并不包含放松训练。 -
认知疗法：通过心理学提问和沟通方式，校正患者对睡眠的误解，帮助患者重新构建失眠无益的认知，减少患者对失眠影响白天正常生活的过度担忧。 -
睡眠卫生教育：患者通过了解关于健康睡眠（如饮食、锻炼等）和环境因素（如噪音、温度过高等）相关临床实践教育，了解相关有益或影响睡眠的因素。 -
接纳承诺疗法（ACT）：ACT疗法核心是让患者专注于当下，接受自己当前的生活经历、思想和感受（即使是消极的感受），不试图强行去改变现状，通过使用不同的方式（如接受、融合、正念和承诺），增加心理活动的灵活可操作性。 -
正念疗法：正念疗法是一种冥想，起初是用于减轻压力和焦虑，后来人们发现正念疗法也可作为ACT疗法的一部分，通过观察和感受自己的思想变化，来选择反思或放弃某些事情，以达到缓解失眠的目的。 -
短期行为治疗：这是CBT-I疗法的简化版本，包含关于睡眠调节、影响和加强睡眠的临床实践教育等。
除了CBT-I疗法外，诸如单独采用正念疗法等心理干预措施也被用于治疗失眠，但相关临床证据仍较少，且即使有效也需要花费更长的时间。
药物治疗
助眠药物种类较多，如苯二氮卓类受体激动剂（BZRAs）、具有镇静作用的抗抑郁药、食欲素受体拮抗剂等。
一、BZRAs
BZRAs可分为分为苯二氮䓬类药物（BZDs）、非苯二氮䓬类药物（non‑BZDs）和新型苯二氮䓬受体激动剂。临床研究显示，BZRAs可有效减少睡眠潜伏期（从躺床上到入睡阶段）和睡眠后觉醒时间，小幅增加总睡眠时间。BZDs药物中的三唑仑，由于成瘾性和逆行性遗忘（忘记用药之前发生的事情）发生率较高，已经被列为中国一类精神药品管理，其他的用于治疗失眠的BZDs药物包含：艾司唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮、地西泮等。non‑BZDs主要包含：唑吡坦、扎来普隆、右佐匹克隆和佐匹克隆等。地达西尼是新型苯二氮䓬受体激动剂。
失眠患者自我报告BZRAs用药后的不良反应包括：顺行性遗忘（无法回忆起用药后一段时间发生的事情，但是记得起用药前的事情）、次日镇静、睡眠期间出现梦游、进食或梦驾症（用药后不清醒的状态下驾车，而没有任何印象）等。这些不良反应多出现在用药剂量较大、与其他镇静类药物共用或是较长时间用药时。
二、具有镇静作用的抗抑郁药
三环类抗抑郁药（如阿米替林、去甲替林和多塞平）和杂环类抗抑郁药（如米氮平、曲唑酮）临床上也有用于治疗失眠，这些药物用于治疗失眠时的剂量应小于治疗抑郁症剂量，因为药物起效快，且作用机制并不相同。但目前美国FDA仅批准多塞平用于治疗失眠适应证，主要原因在于其他药物尚缺少相关随机对照试验证据，来支持这些药物在治疗失眠方面的确切疗效。现有证据显示，具有镇静作用的抗抑郁药整体上可提高睡眠质量、睡眠效率和总睡眠时间，对睡眠潜伏期影响较小，可能出现的不良反应包括镇静、口干、低血压和高血压等。此外，部分被美国FDA批准用于治疗精神分裂症和双相情感障碍的药物，如奥氮平，有时也被用于治疗失眠，但是这部分药物不利于心血管、代谢和神经系统，除非患者同时患有精神类疾病，医生才会考虑使用。
三、食欲素受体拮抗剂
目前，美国FDA批准了3款双重食欲素受体拮抗剂用于治疗失眠，分别为苏沃雷生（suvorexant）、莱博雷生（lemborexant）和达利雷生（daridorexant），相关临床试验结果证实了其有助于维持睡眠的作用，可能的不良反应包括镇静、疲劳和睡眠幻觉。
四、褪黑素和褪黑素受体激动剂
褪黑素治疗失眠的最佳剂量尚未明确，相关成人对照试验结果显示，褪黑素对睡眠开始影响较小，对睡眠觉醒和总睡眠时间几乎没有影响。当前，褪黑素被越来越多地用于治疗儿童睡眠问题，但除了应用于神经发育障碍儿童外，其疗效和安全性并未得到明确。特斯美尔通（tasimelteon，也称他司美琼）和雷美替胺（ramelteon，也称雷美尔通）已被美国FDA批准分别用于治疗昼夜节律睡眠障碍和睡眠发作性失眠。
五、其他药物
诸如苯海拉明和多西拉敏和羟嗪类药物也被用于治疗失眠，但支持其临床疗效的循证医学证据不足，有待进一步研究。用于缓解疼痛的加巴喷丁类药物，如加巴喷丁和普瑞巴林也具有镇静和增加慢波睡眠的作用，常见不良反应为疲乏、嗜睡、头晕等。
六、用药注意事项
大多数情况下，选择短效BZRAs、食欲素受体拮抗剂或低剂量的杂环类药物是治疗失眠的合理选择，但是随着用药时长的延长，部分患者可能会产生药物依赖的问题，因此系统性地逐渐减少用药剂量是必要的。
小结
参考资料
[1] Morin CM, Buysse DJ. Management of Insomnia. N Engl J Med. 2024 Jul 18;391(3):247-258. doi: 10.1056/NEJMcp2305655. PMID: 39018534.
[2] 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版） [J] . 中华神经科杂志, 2024, 57(6) : 560-584. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20240406-00209.
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