Nature Aging：间歇性禁食延长寿命的机制找到了

近年来，禁食成了科学界的新宠，禁食已被证明可以减肥和延长动物寿命，事实上，越来越多的研究表明，禁食有许多健康益处，改善代谢健康，预防或延缓年龄增长带来的疾病，甚至可以减缓肿瘤的生长。

然而，在老年动物模型中，禁食往往不能延长寿命，甚至可能导致虚弱，这表明饮食干预措施在中年之前有效，但在以后可能会变得有害，目前尚不清楚原因。

2023年11月13日，德国马克斯·普朗克衰老生物学研究所的研究人员在" Nature Aging "期刊上发表了一篇题为" Refeeding-associated AMPKγ1 complex activity is a hallmark of health and longevity "的研究论文。

该研究显示，在年轻动物中，禁食-再进食周期会触发编码AMP激活蛋白激酶（AMPK）调节亚基Prkag1和Prkag2的基因的反向振荡表达，而在老年动物中，衰老会削弱这种调节，导致Prkag1表达减少。在具有持续表达Prkag1的转基因鱼中，在老年时，可以表现出更年轻的进食和禁食反应，改善了代谢健康并延长了寿命。

此外，在人类中，Prkag1表达随着年龄的增长而下降，并且与多发病和多维度虚弱风险有关。因此，选择性激活Prkag1，或可促进人类代谢健康并延长寿命。

AMPK，即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子，AMPK激活先前已被证明可介导无脊椎动物模型生物的寿命延长和饮食限制的有益影响。

在这项研究中，研究人员分析了禁食对不同年龄的鳉鱼的影响，鳉鱼是一种快速衰老的鱼类，寿命为6-7个月，通过转录组分析发现，老年鱼的脂肪组织表现出类似禁食的转录程序，无论进食还是禁食，能量代谢都被抑制，蛋白质产生减少，组织无法更新。

研究人员表示，脂肪组织对食物摄入量的变化反应最强烈，并且在新陈代谢中发挥着重要作用，而老年鱼的内脏脂肪组织对进食的反应不敏感。

衰老改变了脂肪组织对禁食的生理反应

而对于年轻鱼的脂肪组织，禁食-再进食周期会触发编码AMP激活蛋白激酶（AMPK）调节亚基Prkag1和Prkag2的基因的反向振荡表达，Prkag1的表达受到禁食的抑制，并受到重新进食的诱导，而衰老会削弱这种调节，导致Prkag1表达减少。

研究人员通过基因改造让老年鱼持续表达Prkag1，发现改造后的老年鱼禁食状态被抵消，表现出更年轻的进食和禁食反应，改善了代谢健康并延长了寿命。

Prkag1的持续激活可促进代谢健康和长寿

最后，研究人员分析了Prkag1在人类健康和长寿中的相关性，对禁食后的人类皮下脂肪组织进行转录组分析发现，与鳉鱼一致，禁食上调Prkag2并下调Prkag1表达。

此外，在人类中，Prkag1表达也是随着年龄的增长而下降，并且与多发病和多维度虚弱风险有关，Prkag1水平越高，人类在老年时越不虚弱，这表明，选择性激活Prkag1，或可促进人类代谢健康并延长寿命。

研究人员强调，目前，我们还不知道人类的Prkag1是否真的能促进更健康的衰老，下一步，我们将尝试找到能够精确激活该亚基的分子，并研究是否可以利用它们来积极影响衰老。

综上，结果表明，可以通过选择性刺激Prkag1复合物来预防与年龄相关的代谢静止，从而促进脊椎动物的代谢健康和寿命。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s43587-023-00521-y